На Северном Юкатане волны эпидемий прокатились сразу же после того, как нога первого испанца ступила на эту землю. В 40-х годах XVI в. Монтехо предпринял попытку систематической колонизации, однако довольно долгое время под властью короны находилась только треть полуострова — север и часть побережья. Кроме Мериды, уже существовавшей колониальной испанской столицы, пришельцы построили еще три своих города. В них очень скоро появились церкви, резиденции алькальдов и обязательная площадь перед ними. Эти города стали административными центрами завоеванных территорий. Кампече находился на берегу Мексиканского залива, Вальядолид — к востоку от Чичен-Ицы, и Саламанка-де-Бакалар — на юге Кинтана-Роо. Число европейцев, переселившихся к тому времени на Юкатан, составляло чуть более полутора тысяч человек.
Система хозяйствования, установленная завоевателями, практически не отличалась от существовавшей на этих землях задолго до их появления. Прежде сельское население платило дань продуктами местной майяской знати, а теперь ее стали собирать испанцы. Эта дань называлась «энкомьенда». Таким образом, испанцы-энкомь-ендерос, т. е. те, кто собирал дань, получали доход не от владения землей, а от труда подвластных им туземцев, обязанных в определенное время приносить новым господам такие товары, как хлопок, маис, мед, соль, индюшатину, а позже, после того как их начали разводить в Америке, и традиционные европейские культуры. Другим видом эксплуатации стал так называемый «репартимьенто» — обязательное участие коренных жителей в строительстве дорог, церквей и домов.
Как и при любой форме оккупации, отношения между испанцами и майя складывались очень непросто. Майяским вождям северо-западной части Юкатана не оставалось иного выбора кроме сотрудничества с новым режимом. В других же частях империи майя, особенно за горной грядой Пуук, там, где простираются бескрайние непроходимые джунгли, прятались беглецы от энкомьенды и репартимьенто. Здесь они сплачивались вокруг хариз-матичных шаманов, молились своим языческим богам и мечтали о восстаниях, которые иногда случались. Самое последнее восстание на Северном Юкатане произошло в 1546 году в окрестностях Саламанки-де-Бакалар. Многие энкомьендерос погибли тогда от рук тех, кого угнетали и грабили. Мятеж, как водится, подавили со всей беспримерной жестокостью.
Если говорить о последнем оплоте независимости майя, то им стал городок Тайясаль, расположенный на острове посреди затерянного в отдаленных джунглях озера Петен-Ица. Городок, главенствовавший до прихода завоевателей в небольшой конфедерации и занимавший прибрежный участок размером 40x20 километров, перешел под управление испанской администрации лишь в 1696 году, буквально за несколько десятилетий до прибытия в Паленке первых археологов.