Но не только политическая карьера интересовала князя Микалая. Время стремительного возвышения было также периодом сложных духовных поисков. Реформация, которой жила Европа XVI века, не могла оставить равнодушным Микалая Радзивила. Впервые он столкнулся с идеями обновления христианства во время учёбы, когда, выезжал в Германию для завершения своего образования. Возвратившись в Вильню, молодой магнат познакомился с виленскими лютеранами. В это время он близко познакомился с Авраамом Кульвой, пламенные проповеди которого вызывали у молодого Радзивила восхищение верой и убежденностью этого человека. Когда в 1542 году Кульва, спасаясь от преследований, уехал в Кенигсберг, где стал профессором тамошнего университета, Микалай Радзивил взял на себя заботу о больной матери одного из первых проповедников Реформации в Вильне.
В то же время Ян Радзивил, младший брат Чёрного, поехал на лечение в Италию. По дороге он заехал в Виттенберг и познакомился там с Филиппом Меланхтоном, учеником и сподвижником Мартина Лютера. Проведя некоторое время в столице Реформации, Ян Радзивил принял евангельское учение и стал его горячим последователем. Следующие два года, которые он провел в Италии, только укрепили Яна в правильности сделанного выбора. Возвратившись на родину, Ян Радзивил начал проповедовать учение Лютера среди всех своих многочисленных родственников. И хотя виленский епископ Павел Гольшанский косо смотрел на деятельность молодого реформатора, помешать ему он не мог. Тем более, что к Реформации стал склоняться дядя Радзивилов, богатейший магнат Великого Княжества Станислав Кежгайло.
Но лавина событий, участником которых стал Микалай Радзивил Чёрный, помешала ему занять конкретную духовную позицию. Напряженный Брестский сойм, агитация за Жигимонта Августа, должность маршалка, посольства, заседания панов рады, тайная свадьба Жигимонта Августа и Барбары Радзивил, смерть Жигимонта Старого и коронация Жигимонта Августа, коронация Барбары, ради которой Микалай Чёрный был вынужден больше года преодолевать сопротивление магнатов Польского Королевства, брак с Альжбетой Шидловецкой, получение титула князя, поход против крымских татар на Волынь. Казалось бы, нет времени, чтобы остановиться и задуматься.
В 1551 году неожиданно умирает двоюродная сестра Микалая Радзивила королева Барбара. Спустя несколько месяцев отходит в вечность младший брат Ян. Смерь близких людей всегда заставляет человека задуматься о смысле жизни… Микалай Радзивил остановился в своей деятельности. "Человек - как трава, и вся слава его - как цвет травы, засохла трава, и цвет опал; но Слово Бога пребывает вечно", - пришли на память слова из Библии, которая с новой силой начала притягивать к себе князя Микалая. Из далекого Виттенберга пришло письмо, это Филипп Меланхтон прислал элегию на смерть Яна Радзивила. Канцлер Великого Княжества снова и снова вспоминал слова брата, как тот рассказывал про Мартина Лютера, про оправдание верой, про молитву, про Библию.