В 1914 году Льюис женился на Грейс Ливингстон Хеггер. У них родился сын, которого они назвали Уэллсом в честь английского писателя Герберта Уэллса. В 1928 году они развелись, а буквально через несколько недель Льюис женился на Дороти Томпсон, известной журналистке, высланной в 1934 из Германии. Фактически супруги прожили вместе 9 лет (1928—1937), в 1930 году у них родился сын Майкл, ставший впоследствии актёром.
С Дороти Томпсон Льюис развелся в 1942 году.
Профессиональная карьера писателя началась, по существу, в 1915 году, когда газета «Сатерди ивнинг пост» заплатила ему тысячу долларов за рассказ «Природа». Затем поступают выгодные предложения и Льюис начинает писать. В последующие 4 года написано множество рассказов для популярных периодических изданий, а также 4 разных по уровню романа. Если «Работа» (1917), например, считается одной из лучших ранних книг Льюиса, то «Простаков» (1917) нередко называют самой худшей. В 1919 году вышел еще один роман Льюиса – «На вольном воздухе», рассказ об автомобильной поездке по Америке.
Когда в 1920 году появился роман «Главная улица», за Льюисом закрепилась репутация крупного писателя и социального критика. До этого большинство американских писателей описывали жизнь захолустья с юмором и сочувствием, противопоставляя тихую провинциальную жизнь разлагающимся, продажным городам. Льюис же с блеском показал в «Главной улице» самодовольство и ограниченность провинциальных нравов американской глубинки. Героиня романа Кэрол Кенникотт выходит замуж за флегматичного провинциального врача и переезжает в Гоферпрери, надеясь увлечь горожан своим энтузиазмом и культурными идеалами. Однако сама заражается «деревенским вирусом» застойного, ханжеского провинциального быта. Льюис изобразил жизнь маленького современного американского городка с его посредственностью, с его юмором и энтузиазмом, мелочностью и потенциальным величием, с его бессчетным числом жалких комедий и скрытых грязных трагедий в каждом из которых поднимаются различные проблемы.
В последующих произведениях Льюис описывает различные проблемы американского общества. Так, в «Бэббите» (1922) выведены ограниченные и лицемерные бизнесмены среднего класса. В романе «Эроусмит» (1925) главный герой – врач, которому не дают воплотить в жизнь его благородные идеалы. В «Элмере Гентри» (1927) показана с изнанки деятельность церковников. В «Додсворте» (1929) исследуется конфликт между европейской и американской культурой на примере тщеславного, не лишенного артистизма бизнесмена. В «Энн Викерс» (1933) показывается коррупция общественных служб. Во всех этих романах с едким остроумием и необычайным мимикрическим даром Льюис изобличает пороки среднего класса – самодовольство, ханжество, невежество. Льюис собирал материал для своих лучших книг с поистине антропологической скрупулезностью, часто советовался со специалистами в соответствующей области, например с популярным писателем Полем де Крайфом, когда писал «Эроусмита»; с евангелистом из Канзас-Сити Л. Биркхедом во время работы над «Элмером Гентри».