Линейные ускорители не нравились Лоуренсу, так как в них время от времени происходил пробой изоляции и возникал высоковольтный разряд, напоминающий по виду молнию. В 1929 году Лоуренсу попалась на глаза статья на немецком языке инженера норвежского происхождения Рольфа Видерее, прочитав которую Лоуренс понял, что частицы можно ускорять, повышая напряжение постепенно, что прямолинейный путь можно изогнуть в окружность. Проделав необходимые расчеты, он вместе с несколькими сотрудниками приступил к проектированию и постройке первого циклотрона. Именно с его созданием обычно связывают имя Лоуренса.
Основная идея Лоуренса состояла в том, что заряженные частицы движутся в однородном магнитном поле по окружностям. Так происходит потому, что движущийся заряд представляет собой электрический ток, который, как и ток в обмотках электромагнита, создает магнитное поле. Подобно двум магнитам, поднесенным вплотную друг к другу, частица и внешний магнит действуют друг на друга с определенной силой, но двигаться может только частица (в случае двух сближаемых магнитов это соответствует тому, что один магнит жестко закреплен, а другой может двигаться). Направление силы всегда образует прямые углы с направлением магнитного поля и с направлением движения частицы. Поскольку направление частицы постоянно изменяется, частица движется по окружности. Важная особенность движения частицы состоит в том, что она всегда описывает полную окружность за одно и то же время независимо от скорости (кинетической энергии) частицы. Но диаметр окружности тем больше, чем больше скорость частицы. Именно эти особенности движения частиц и использовал Лоуренс, проектируя свой циклотрон.
После первого, довольно несовершенного циклотрона, построенного в 1930 году, Лоуренс и его коллеги из Беркли быстро создали одну за другой более крупные модели. Используя 80-тонный магнит, предоставленный ему Федеральной телеграфной компанией, Лоуренс ускорял частицы до рекордных энергий в много миллионов электрон-вольт. Циклотроны оказались идеальными экспериментальными приборами. В отличие от частиц, испускаемых ядрами при радиоактивном распаде, пучок частиц, выводимых из циклотрона, был однонаправленным, их энергию можно было регулировать, а интенсивность потока была несравненно выше, чем от любого радиоактивного источника.
Высокие энергии, достигнутые Лоуренсом и его сотрудниками, открыли перед физиками обширное новое поле для исследований. Бомбардировка атомов многих элементов позволила расщепить их ядра на фрагменты, которые оказались изотопами, часто радиоактивными. Иногда ускоренные частицы «прилипали» к ядрам-мишеням или вызывали ядерные реакции, среди продуктов которых встречались новые элементы, не существующие на Земле в естественных условиях. Полученные результаты показали, что если бы частицы можно было ускорять до достаточно больших энергий, то с помощью циклотрона можно было бы осуществить почти любую ядерную реакцию. Циклотрон использовался и для измерения энергий связи многих ядер, и (путем сравнения разности масс до и после ядерной реакции) для проверки соотношения между массой и энергией.