В течение последующих трех лет Хофманы жили в лагере для перемещенных лиц в Австрии и Германии.
В 1949 году они смогли эмигрировать в Соединенные Штаты Америки, где обосновались в Нью-Йорке. Хофман выучил английский язык, свой шестой язык, посещая государственную школу в Бруклине, а затем поступил в Стуивесантскую среднюю школу, специализированную на изучении естественнонаучных предметов. Он начал свое высшее образование по медицине в Колумбийском университете в 1955 году и через три года получил степень бакалавра, после чего в Гарвардском университете специализировался по химии.
В 1959 году в Упсальском университете в Швеции Хофман прослушал летний курс по квантовой химии. В это время он познакомился с Евой Бёрьессон, в 1960 году они поженились и уехали в Гарвард. Вскоре после этого супруги провели год в Советском Союзе, где Хофман учился в Московском государственном университете «по обмену».
Вернувшись в Гарвард, Хофман начинает совместные исследования с Уильямом Н. Липскомбом, используя компьютерную технику для расчетов энергетических барьеров в органических молекулах.
Под влиянием Е. Дж. Кори и Р. Б. Вудворда он переключился с теоретической химии на прикладную органическую химию.
В 1965 году, пытаясь найти объяснение несколько неожиданной реакции, обнаруженной Вудвордом при синтезе витамина В12, Вудворд и Хофман открыли законы, основанные на квантовой механике и позволяющие предсказывать, будут ли продуктивны реакции для определенных комбинаций химических реагентов.
Законы Вудворда – Хофмана обеспечивают возможность математического предсказания, будет ли определенная химическая реакция поддерживать предполагаемую симметрию и соответственно будет ли образовываться продукт с более прочной связью и более высокой стабильностью, чем исходные реагенты.
Законы Вудворда – Хофмана получили широкий резонанс как наиболее выдающиеся теоретические достижения после Второй мировой войны. Из-за простоты их формулировок и отсутствия требований применения сложной компьютерной обработки они широко использовались в практической медицине и промышленности.
В 1981 году Хофман совместно с Кэнити Фукуи был награжден Нобелевской премией по химии «за разработку теории протекания химических реакций, созданную ими независимо друг от друга». Хотя Фукуи разработал свои идеи раньше Хофмана, его глубоко математизированные статьи, опубликованные в японских журналах, читал лишь небольшой круг западных химиков.
Кроме Нобелевской премии, Хофман получил премию Общества химии особо чистых соединений, лекторскую премию Гаррисона Е. Хоува, премию Артура К. Коупа (совместно с Вудвордом), премию Полинга, медаль Николса и премию за выдающиеся заслуги в развитии неорганической химии, причем все премии были вручены Американским химическим обществом, а также премию Международной академии квантово-молекулярных исследований. Он является членом американской Национальной академии наук, Американской ассоциации фундаментальных наук, Международной академии квантово-молекулярных исследований и Американского физического общества. Он обладатель почетных ученых степеней Королевского технологического института в Швеции и Йельского университета.