Девятого июля 1938 года Орлов получил телеграмму от Ежова, предписывавшую ему выехать в Бельгию, в Антверпен, где 14 июля на борту советского парохода «Свирь» якобы должно было состояться совещание с «товарищем, известным вам лично». При этом рекомендовалось прибыть туда на посольской машине в сопровождении советского генерального консула во Франции Бирюкова, «который может пригодиться в качестве посредника в связи с предстоящим важным заданием». Понимая, что в Бельгии его ждет не совещание, а арест с последующим расстрелом, Орлов решается вместе с семьей бежать. Он посылает ответ: «Прибуду в Антверпен в назначенный день» и 12 июля выезжает из Барселоны на машине во Францию. В Перпиньяне, забрав жену и четырнадцатилетнюю дочь, он садится на ночной поезд и утром 13 июля прибывает в Париж. Там он неожиданно для всех исчез.
После отъезда Орлова в Барселоне обнаружили, что он по рассеянности взял с собой ключ от сейфа. В Париж была послана телеграмма с просьбой, как только прибудет Орлов, пусть с нарочным пришлет ключ. Когда стало известно об исчезновении Орлова, сейф вскрыли. В нем отсутствовало 60 тысяч долларов, по тем временам очень солидная сумма, но зато имелось письмо. Вот что сообщает о его содержании сам Орлов:
«В нем я сказал Сталину, который лично меня знал еще с 1924 года, что я думаю о его режиме. Но главный смысл письма был в другом. Я ставил своей целью спасти жизни наших матерей (т. е. своей и жены). Со всей доступной мне решительностью я предупредил его, что, если он посмеет выместить зло на наших матерях, я опубликую все, что мне известно о нем. Чтобы показать, что это не пустая угроза, я составил и приложил к письму перечень его преступлений. Кроме того, я предостерег его: если даже я буду убит его агентурой, историю его преступлений немедленно опубликует мой адвокат».
Действительность же была несколько иной. После прибытия в Париж Орлов обратился в канадское посольство, где, предъявив дипломатические паспорта, попросил канадскую визу якобы для того, чтобы отправить семью в Квебек на летнее время. Получив визы и письмо главы канадского представительства к иммиграционным властям в Квебеке с просьбой оказать ему помощь, он на канадском пароходе «Монклер» в тот же день отплыл из Шербура за океан. Прибыв в Канаду, Орлов сразу же вызвал туда из США своего родственника Курника и поручил ему доставить в советское посольство в Париже письмо, адресованное Ежову. Вот его содержание:
«Николаю Ивановичу Ежову.
Я хочу объяснить Вам в этом письме, как могло случиться, что я, — после 19 лет безупречной службы Партии и Советской власти, после тяжелых лет подполья, после моей активнейшей и полной самопожертвования борьбы последних двух лет в условиях ожесточенной войны, после того как Партия и Правительство наградило меня за боевую работу орденами Ленина и Кр. Знамени, — ушел от Вас.