В 1927 году Сергея командируют на учебу в МХТИ имени Менделеева, который он успешно заканчивает в 1931 году по кафедре пирогенных процессов.
В 1934 году решением ЦК ВКП(б) его переводят на партийную и научную работу в Московский физико-химический институт имени Карпова. Он руководит кафедрой общей химии, читает курс лекций и является секретарем парткома. В институте развернулась работа по сближению научно-учебной деятельности с нуждами отечественной химической промышленности.
Проходит три года, и Сергей Васильевич переводится в аппарат ЦК ВКП(б), он некоторое время "стажируется", а уже в конце того же, 1937 года назначается на пост Председателя Всесоюзного Комитета по делам высшей школы при СНК СССР.
На этом посту он встречает Великую Отечественную войну и включается в энергичную работу по перестройке вузов на военный лад, перебазированию многих вузов на восток. За годы войны ни один вуз не прекращал своего учебного процесса, за годы войны были подготовлены сотни тысяч специалистов, которые работали для нужд фронта, а потом восстановления страны. Совет по координации научных исследований для нужд фронта и тыла, руководимый Кафтановым, имеет немалые заслуги в создании новых видов вооружений, разработке новых технологий в военной промышленности. Он создает первую в стране теплотехническую и другие лаборатории, ставшие впоследствии важнейшими центра исследований по использованию атомной энергетики.
Многие научно-технические проекты и идеи, поддержанные С.В. Кафтановым, нашли одобрение в правительстве и были внедрены в практику (работы по широкому применению кислорода в металлургической и химической промышленности, по организации гидролизной промышленности и другие). Он помогает будущему академику, физику-ядерщику Г.Н. Флерову реализовать свои разработки, связанные с созданием ядерного оружия. В 1942 году Г.Н. Флеров, тогда лейтенант Красной Армии, обратил внимание на то, что американцы начисто перестали публиковать какие-либо материалы по ядерной физике, дело явно шло к практическому созданию ядерного оружия. Он написал письмо на имя Сталина с основанием необходимости форсировать работы по созданию ядерного оружия в нашей стране. Сергей Васильевич позаботился о том, чтобы письмо, не мешкая, достигло своего адресата. Впоследствии к Кафтанову стекалась вся информация, в том числе и агентурная (например, от Клауса ученого-антифашиста, участника американской программы по созданию атомной бомбы — "Манхаттан проджект"), касающаяся атомной бомбы, это облегчило нам возможность обойти тупиковые варианты и сократить время на лишние поиски.