Чрезвычайно опасными для Вавилона были эти успехи ассирийцев, ведь захватив все пути подвоза, ассирийцы могли бы поставить город Вавилон и всю Вавилонию в очень трудное положение. Для того, чтобы понять всю важность для Ассирии овладения Евфратом, достаточно вспомнить о том, что в культурном и экономическом отношениях Вавилония была ведущей страной Западной Азии. Потому Вавилон давал жестокий отпор всякий раз, когда Ассирия протягивала руки к Евфрату.
Интересы этих двух государств сталкивались также и в областях к востоку от Тигра, в долинах Адема и Диялы. Царь Ассирии Ададнерари I вел войну с Вавилонией и отвоевал у нее Аррапху и Нузу. Ему удалось успешно отразить нападение Митанни и поставить митаннийского царя в зависимое от себя положение. Тот же Ададнерари победоносно прошел всю митаннийскую территорию и дошел до Каркемиша на большой излучине Евфрата после того, как новый митаннийский царь отложился от него.
Безусловно, хетты испытывали сильное беспокойство, когда усиленно пытались поссорить Ассирию с Вавилонией. Однако Вавилония, опасаясь Ассирии, в это время искала с ней мира. Между тем Ассирия продолжала усиливаться.
В самый разгар борьбы хеттов с Египтом (первая половина XIII века) ассирийский царь Саламнасар I (Шульма-нуашаред) вновь пересек всю территорию Митанни и вышел к Каркемишу на Евфрате. Такое усиление Ассирии несомненно ускорило заключение мира между хеттами и Египтом. Поскольку враждебное ассирийское войско стало у евфратских переправ около Каркемиша, то хеттам вести войну в Сирии с другим противником становилось уже невозможно, так как Каркемиш был ключом к Сирии для наступающего с востока, ключом к Месопотамии для наступающего с запада. Появление ассирийского войска у Каркемиша означало угрозу отделения Малой Азии от Сирии.
Ассирийский воин в это время всегда следовал за ассирийским купцом, поэтому хетты пытались в первую очередь парализовать внешнюю торговлю. Однако подобная политика не имела успеха.
Во второй половине XIII века при царе Тукультининурте I Ассирия достигла наивысшего могущества. Помимо значительного расширения пределов ассирийской державы на северо-западе и северо-востоке Тукультининурта распространил свою власть на приевфратскую полосу и дважды успешно вмешивался в вавилонские дела. Он разграбил главный храм Вавилона и увез в Ашшур его важнейшую святыню — статую Мардука.
Тукультинину рта совершил также удачный набег на территорию Хеттской державы. При Тукультининурте столица была временно перенесена из Ашшура, так долго бывшего синонимом государства в другой, специально построенный для этого город. Он назывался Картукультининурта (современное городище Тулуль-Акир).