Сильнейшая, универсальная связь между эволюционными и молекулярно-фенотипическими переменными состоит в отрицательной корреляции скорости эволюции белок-кодирующих генов и уровня экспрессии: высокоэкспрессированные гены эволюционируют медленно. Эта зависимость наблюдается у всех организмов, для которых есть данные по экспрессии генов (Drummond et al., 2006; Drummond and Wilke, 2008; Pal et al., 2001). Поскольку, как отмечено выше, существует положительная корреляция между Ка и Ks, неудивительно, что скорости эволюции синонимических и несинонимических сайтов связаны с уровнем экспрессии гена качественно одним и тем же образом. Более неожиданно то, что зависимость между экспрессией и скоростью эволюции соблюдается и для 3’-нетранслируемого участка (НТУ), хотя и не обнаружена для 5’-НТУ (Jordan et al., 2004). Эта универсальная отрицательная корреляция проявляется еще сильнее, если сравнивать скорость эволюции напрямую с экспериментально измеренными концентрациями белка (Schrimpf et al., 2009).
Открытие универсальной связи между экспрессией генов и их эволюцией стимулировало смелую попытку новой интерпретации, согласно которой эволюция белков определяется в большей степени принципами структуры и укладки белка, общими для всех организмов, чем его уникальными биологическими функциями. Было выдвинуто предположение, впервые – в работе Алана Драмонда и Клауса Вилке, о том, что главным фактором отбора в эволюции белка является его устойчивость к неправильной укладке. Согласно этой гипотезе, влияние мутации, как геномной, так и фенотипической (вызванной ошибками трансляции), на приспособленность организма в первую очередь рассматривается как следствие отрицательного эффекта от неправильной укладки белка, которая, помимо вызываемых ею энергетических издержек, может быть еще и токсичной для клетки (Drummond et al., 2005; Drummond and Wilke, 2008). Не углубляясь в детали, заметим, что эта интуитивно привлекательная модель может естественным образом объяснить отрицательную корреляцию между экспрессией генов и эволюцией генных последовательностей: очевидно, что негативный эффект от неправильной укладки должен быть выше для высокоэкспрессированных белков, чем для белков, производимых в небольших количествах. Другими словами, уровень экспрессии – это линза, которая увеличивает любое негативное влияние на приспособленность, связанное с данной последовательностью белков, и важнейшее из таких влияний обусловлено неправильной укладкой белка. Таким образом, гены высокоэкспрессируемых белков подвергаются бо́льшим ограничениям, следствием чего является низкая скорость их эволюции. Эта гипотеза совместима с твердо установленным принципом предпочтительного выбора кодона (среди синонимичных кодонов чаще встречается оптимальный)