Будучи членами одной из самых аристократических русских фамилий, Шуйские не пожелали делить власть с теми, кто приобрел влияние благодаря личному расположению Василия III. Раздор между «принцами крови», а именно так Шуйских называли иностранцы, и старыми советниками Василия III, боярами Юрьевым, Тучковым и думными дьяками, разрешился смутой. Через полгода после смерти правительницы Шуйские захватили ближнего дьяка Федора Мишурина и предали его казни. Вскоре же они довершили разгром семибоярщины, начатый Еленой. Боярин и регент Тучков отправился в ссылку в деревню. Его двоюродный племянник Юрьев прожил менее года после описанных событий. Ближайший союзник Тучкова в думе боярин Иван Бельский подвергся аресту и попал в тюрьму. Торжество Шуйских довершено было низложением митрополита Даниила, сподвижника Василия III. Расправившись со своими противниками, Василий Шуйский присвоил себе стародавний титул боярина «наместника на Москве».
Победа Шуйских была полной, но кратковременной. Старый князь Василий умер в самый разгар затеянной им смуты. Он пережил Мишурина на несколько недель. Младший брат Иван Шуйский не обладал ни авторитетом, ни опытностью старшего. В конце концов, он рассорился с остальными боярами и перестал ездить ко двору. Противники Шуйских воспользовались этим, выхлопотали прощение Ивану Бельскому и вернули его в столицу, а Ивана Шуйского послали во Владимир с полками. Однако в результате переворота в 1542 году опекун вернул себе власть. С помощью своих сторонников в думе он низложил митрополита Иоасафа, а князя Бельского сослал на Белое озеро.
Иван потерял отца в три года, а в семь с половиной лет остался круглым сиротой. Его четырехлетний брат Юрий не мог делить с ним детских забав. Ребенок был глухонемым от рождения. Достигнув зрелого возраста, Иван не раз с горечью вспоминал свое детство. Чернила его обращались в желчь, когда он описывал обиды, причиненные ему – заброшенному сироте – боярами. Жалобы царя были столь впечатляющи, что их обаянию поддались даже историки.
На основании царских писем В. О. Ключевский нарисовал знаменитый психологический портрет Ивана-ребенка. «В душу сироты, – писал он, – рано и глубоко врезалось чувство брошенности и одиночества. Безобразные сцены боярского своеволия и насилий, среди которых рос Иван, превратили его робость в нервную пугливость. Ребенок пережил страшное нервное потрясение, когда бояре Шуйские однажды на рассвете во время мятежа вломились в его спальню, разбудили и испугали его. С годами в Иване развились подозрительность и глубокое недоверие к людям».