Первый роман Драйзера «Сестра Керри» выходит в свет в 1900 г. Это история простой американской девушки Каролины Мибер, дочери бедных фермеров. Она приезжает из провинции в Чикаго с заветной мечтой стать знаменитой актрисой. После долгих злоключений девушка достигает своей цели, но цена, которую она заплатила, увы, чересчур высока… Говорят, что прототипом героини стала старшая сестра писателя Эмма. Издатели не хотели браться за публикацию первого романа начинающего писателя. Драйзеру помог молодой, но уже известный писатель и публицист Фрэнк Норрис (1870–1903). «Сестра Керри» была издана небольшим тиражом (всего тысяча экземпляров), однако сразу же оказалась под запретом. Целомудреннейший по нынешним временам роман был запрещен «за разнузданную непристойность». Инициатором запрета выступила организация с символическим названием «Нью-Йоркское общество по искоренению порока». Неудивительно, что Драйзер тяжело пережил неудачу, впал в депрессию, даже подумывал о самоубийстве. Однако вскоре ему удалось преодолеть кризис. Этому в большой мере способствовал успех «Сестры Керри» в Англии, где книга была опубликована с помощью того же Ф. Норриса.
Теодор Драйзер возвращается к работе и несколько следующих лет возглавляет редакции ряда женских журналов.
К проблемам, затронутым в первом романе, писатель неоднократно обращается в последующих произведениях. Его второй роман «Дженни Герхардт» (1911) посвящен судьбе благородной женщины из бедной семьи. Основу сюжета составляет любовная история сына миллионера Лестера Кейна и бедной горничной Дженни Герхардт. Трагедия влюбленных заключается в том, что отец молодого человека против такого мезальянса. В конце концов, под угрозой лишения наследства, Лестер бросает Дженни и женится на богатой вдове… Критика встретила этот роман более благосклонно, и Драйзер написал несколько рассказов, одноактных пьес и книгу о своей поездке в Европу.
Следующим этапом его творчества стала «Трилогия желания», состоящая из романов «Финансист» (1912), «Титан» (1914) и «Стоик» (1947), опубликованная в 1947 г. уже после смерти автора. Это широкое полотно американской жизни второй половины XIX века. Герой трилогии, американский бизнесмен Фрэнк Каупервуд, не только «титан без души и сердца», но и во многом трагическая фигура. Его прототипом стал известный чикагский магнат Ч. Йеркс. Советский исследователь творчества Т. Драйзера Н.И.Самохвалов пишет: «“Финансист” и “Титан” представляют собой глубокое исследование американской жизни, это – серьезные социальные романы. Для массового американского читателя, приученного к развлекательной литературе, они представляли известную трудность с точки зрения восприятия. Несомненная заслуга Драйзера в том, что он отучал читающую публику от легкого, бездумного чтива и предлагал серьезную правдивую литературу, тесно связанную с жизнью народа. При этом Драйзер сумел увлечь читателя, захватить его драматизмом развивающихся событий».