В 1953 г. Апдайк женился на Мэри Энтивистл Пеннингтон. Брак поначалу казался счастливым, у супругов родилось четверо детей. Тем не менее после 14-летней совместной жизни последовал развод, а спустя 10 лет Джон женился вторично на Марте Раглз Бернард.
В 1957 г. Апдайк ушел из журнала и переехал с семьей в Беверли Фармс под Бостоном (штат Массачусетс), который с тех пор стал его постоянным местом жительства.
Карьера Джона Апдайка как профессионального литератора началась в 1958 г. Его первые опыты были стихотворными, они и составили поэтический сборник «Деревянная курица и прочие ручные создания», затем вышла вторая книга стихов под названием «Та же дверь». В дальнейшем Апдайк продолжал писать стихи, правда, изменив лирическую тональность на ироническую. А вот в ранних рассказах проступала иная тема – грусть прощания с детством и юностью. Грусть переходила в тоску, сопровождавшуюся постоянным ощущением неблагополучия и даже трагического восприятия мира.
Первый роман Апдайка «Ярмарка в богадельне», вызвавший живой интерес у публики, помечен 1959 г. В нем автор изобразил взаимоотношения обитателей приюта для бедных.
А в 1960 г. был опубликован роман «Кролик, беги», который сделал автора знаменитым. Тема одиночества, неизбежного, непреодолимого даже в самой маленькой, и, казалось бы, наиболее спаянной частичке общества – семье, выражается здесь особенно отчетливо. С Гарри Энгстромом по кличке Кролик в литературу вошел типичный апдайковский герой: средний американец, инфантильный, неустроенный, запертый в тесном мирке своей семьи, не умеющий противостоять потребительскому обществу и спасающийся от всех неприятностей и конфликтов бегством.
В 1968 г. Апдайк издал роман «Супружеские пары», мгновенно ставший бестселлером. Местом действия снова оказался маленький провинциальный городок в Новой Англии, который захлестнула волна сексуальной революции. Свои основные темы – секс и религия – Апдайк развил в последующих произведениях – «Месяц воскресений» и «Версия Роджера».
Романы, а также публицистика писателя, в которой критикуются нравы современного общества, снискали Апдайку славу христианского писателя. Иной резонанс получил роман «Иствикские ведьмы», в котором автор в ироничном духе рассказал о трех современных «ведьмах» – разведенных женщинах, попавших «в сети черта», столичного холостяка. Критика и читатели приняли роман весьма прохладно. А вот одноименный фильм, поставленный по этому роману, с участием голливудских звезд во главе с Джеком Николсоном, имел огромный успех.