Беднейшие жители Ямской слободы, не занимавшиеся извозом, работали в многочисленных ремесленных лавках, на небольших заводах и при кабаках, торговали с лотков на улицах, собирали ветошь на свалках или занимались проституцией. Тяжелые трудовые будни «уравновешивались» праздниками, характерной чертой которых были лежащие вдоль канала «тела мертвецки пьяных обывателей». В Ямской находились: 35 кузниц; 40 экипажно-малярных; 60 столярных; 22 слесарные; 30 сапожных; 20 портняжных мастерских; 30 сенных лавок; 23 железные лавки; 10 питейных домов; 80 портерных; 50 «ренсковых» погребов; до 100 мелочных лавок; множество закусочных и чайных заведений; несколько гостиниц, постоялых дворов и ночлежный приют.
В промышленный район Ямская слобода начала превращаться после 1821 г., когда состоялось узаконение о свечных, сальных, мыловаренных и кожевенных заводах. Отныне их запрещали строить в пределах Петербурга «по неудобному их расположению и влиянию их на воздух и воды», и они вытеснялись в предместья. Однако крупные предприятия на Лиговке не прижились, поскольку для них требовалось много воды, а Лиговский канал был маловоден и завален нечистотами. Исключение составляли чугунолитейный завод Сан-Галли (1866, Лиговский пр., 58, 60 и 62) и маслобойная фабрика А.М. Жукова (1865, Боровая ул., 86).
В 1851 г. на Лиговке наступили крупные перемены – 1 ноября состоялся пуск Николаевской железной дороги (Санкт-Петербург—Москва), крупнейшей магистрали в Европе. На Знаменской площади построили вокзал, железнодорожные службы, а также гостиницы. 18 января 1860 г. вышло узаконение о разрешении продажи домов в «бывшей Московской Ямской слободе лицам всех сословий», что вызвало в этой части города (первоначально на нечетной стороне канала) своеобразный строительный бум.
В «городской» Лиговке в 1869 г. построили корпуса Детской больницы принца П.Г. Ольденбургского (ныне – больница им. К.А. Раухфуса, Лиговский пр., 8), а в 1870 г. неподалеку возвели здание Евангелической больницы (ныне – Лиговский пр., 4).
В разных районах Лиговки на протяжении XIX в. появляются детские приюты и богадельни для стариков, затем школы, дешевые квартиры и малодоходные или поначалу даже убыточные производственные учреждения (дома трудолюбия).
Но и в конце 1880-х гг. Лиговка отличалась своей неухоженностью, запустением, так что издаваемый Н.А. Лейкиным журнал «Осколки» в своем номере 22 за 1889 г. так объяснил петербургский топоним Прудки: «Прудки (на Песках) – потому, что они запружены грязью из сангаллиевской Лиговки».