В 66 году в Иудее вспыхнуло восстание против римлян, позднее получившее известность как Иудейская война. Хотя фарисеи были противниками всяких войн, Иосиф примкнул к восставшим, которые сумели овладеть Иерусалимом и фактически освободить всю территорию Иудеи. Каждый из вождей восстания получил в управление ту или иную область страны; Иосифу досталась Галилея, которую он постарался укрепить, сознавая, что римляне обязательно вернутся. Ему удалось собрать ополчение численностью свыше 60 000 человек, причем он воспользовался опытом, приобретенным за время пребывания в Риме, и организовал это ополчение по образу и подобию римской армии. Разумеется, профессиональными солдатами ополченцы не стали, однако строгая дисциплина и наличие ряда крепостей позволяли рассчитывать если не на успех, то на упорное сопротивление неприятелю. Но все расчеты опрокинули распри среди вождей восстания, итогом которых стало раздробление страны на «уделы», сражавшиеся с римлянами самостоятельно – и сдававшиеся один за другим. Та же участь постигла и Галилею. Отступая под натиском армии Веспасиана, Иосиф потерял несколько укреплений и наконец укрылся в крепости Иотапата.
Осада Иотапаты продолжалась около двух месяцев. Первые два штурма осажденные отразили, но третьего, решающего, гарнизон крепости не выдержал, и римляне ворвались в Иотапату. В плен они захватили всего тысячу сто человек; остальные либо погибли, либо предпочли покончить с собой. Среди пленных был и Иосиф.
Существует легенда (изложенная самим Флавием), согласно которой Иосиф укрылся в пещере с 40 товарищами. Веспасиан призывал их сдаться, но все иудеи, кроме Иосифа, не соглашались и даже пригрозили убить своего командира за измену. В конце концов они решили по жребию умерщвлять друг друга, чтобы не попасть живыми в руки врага. Когда же иудеев осталось всего двое – Иосиф и еще один воин, – Иосиф уговорил своего товарища сдаться. Веспасиан, к которому привели пленных, первоначально намеревался их казнить, но Иосиф предсказал ему и его сыну Титу[1] императорскую власть. Пленников пощадили, а когда предсказание исполнилось (69 г.), Веспасиан лично даровал Иосифу римское гражданство; с той поры Иосиф, по обычаю вольноотпущенников, сменил имя на родовое имя своего господина и стал зваться Иосифом Флавием. По замечанию современного израильского историка, «этому акту предательства еврейский народ обязан односторонними, но точными сведениями об этом периоде».
Уже как римский гражданин, Флавий участвовал в переговорах с восставшими, а в 70 году, когда пал Иерусалим, убедил Тита пощадить почти 200 иудеев, укрывшихся в Храме, и передать ему на хранение священные книги. После усмирения Иудеи Иосиф перебрался в Рим, где и жил до самой смерти при дворе трех императоров – Веспасиана, затем Тита и Домициана, которые поочередно ему покровительствовали; по свидетельству церковного историка Евсевия, в Риме была установлена его статуя