Более того, Петр Великий неоднократно доверял ему ведение таких непростых дел, как казнокрадство, в котором были грешны очень многие приближенные царя, именуемые «птенцы из гнезда Петрова». Позднее, Григорий Юсупов стал генерал-майором, а спустя непродолжительное время был возведен в статус сенатора.
Григорий Юсупов с особой нежностью относился к сыну своего друга детства Петра Алексеевича. С царевичем Алексеем, первенцем Петра, он немало лет состоял в переписке. Он невероятно расстраивался по тому поводу, что между ним и Петром была настоящая неприязнь, походившая на обоюдную ненависть и презрение, вместо любви и отеческо-сыновьей связи. Но по насмешке судьбы, Юсупову пришлось быть во главе комиссии по делу об «измене цесаревича Алексея». Он, как и другие немногие приближенные к Петру люди подписал смертный приговор царевичу Алексею. Более того, князь Григорий Дмитриевич даже наблюдал и присутствовал на пытках бедного наследника. По некоторым источникам, эти пытки государь Петр проводил лично. До сегодняшних дней дожила история, будто цесаревич Алексей не только сознался во всех своих грехах, но и предсказал далеко не светлое будущее Романовых и Юсуповых, тем самым накликав на них проклятие. Поразительно, но так и вышло. Романовы пребывали на троне триста лет. И это пребывание закончилось странным образом: последнего наследника звали Алексеем, так же, как и его самого. А в династии Юсуповых все мальчики не доживали до совершеннолетия, а если это и случалось, то, в лучшем случае, они перешагивали рубеж до 26 лет, продолжателем рода мог остаться только один сын. И даже если в поколении не было мужчин, проклятие распространялось на женщин.
Но, несмотря ни на что, Григорий Дмитриевич был достойнейшим человеком, верным слугой царя, необычайно мудрым, скрытным, хитрым и осторожным соратником. Вполне вероятно, это ему помогло в непростое время заговоров и предательств, которые зачастую случались в восемнадцатом веке. По мнению современников, Юсупов создавал впечатление весьма замкнутого и закрытого человека. Но однажды он решился на одно смелое политическое решение, тем самым оказав русскому самодержавию внушительную и основательную поддержку. Во время очередной кремлевской встречи на событии присутствовала недавно прибывшая из Курляндии Анна Иоанновна, которой суждено было в ближайшем будущем стать императрицей. Князь Григорий Дмитриевич, ссылаясь на волю дворянства и генералитета, выступил перед ней с речью. Он подчеркнул важность сохранения самодержавия, отрицая всякие ограничения. Анна Иоанновна беспрекословно последовала совету князя, разорвав подписанные накануне документы с Верховным Тайным Советом, впрочем, и его в скором времени ликвидировали. Безусловно, этот отчаянный по своей смелости поступок не был личным решением чересчур осторожного князя. За ним стояла целая политическая группировка. Но он однозначно был действующей фигурой в этом вопросе, что говорит о его необычайной дальновидности и мудрости.