Рен еще раньше был связан с "конвейером" Лондонского собора. Еще в 1661 году он участвовал в ремонте старого здания, а весной 1666 года предложил смелый проект эвальвации готического собора путем замены башни высоким куполом. Этими проектами он воспользовался, когда исчез Старый Святой Павел, стены которого разобрали к началу 70-х годов XVII века. Всего Рен создал целых четыре (а с упомянутым ранее проектом — пять) проекта собора, иногда значительно отличающихся друг от друга. Первый сочли слишком скромным, второй был более совершенным, что подтверждает до сих пор хранящийся в соборе деревянный макет (так называемый Большой макет), и полностью воплотил видение архитектора: регулярная церковь на центровом плане с доминирующим большим куполом. Именно этот проект, вдохновленный итальянской теорией искусства и выдающимися строениями Италии Нового времени, решением короля был утвержден к реализации, и строительство началось в ноябре 1673 года. Однако со стороны духовенства, тех, кто в будущем должен был служить в соборе, стала нарастать критика плана греческого креста, выбранного Реном, в пользу более "кафедрального" решения. Архитектор уступил и в 1674 году создал новый проект, в котором план здания приближался к форме креста латинского, а купол венчал псевдоготический высокий шпиль. Проект этот был назван Ордерным (англ. The Warrant Design) — 14 мая 1675 года на него был получен королевский ордер. В этом документе, в частности, утверждалось, что Рену будет предоставлена свобода внесения изменений, однако только в области оформления, а не в генеральных решениях, и только время от времени, когда [архитектор] сочтет это необходимым. Автор проекта добросовестно пользовался этой возможностью, причем так, что строение, работы на котором возобновились летом 1675 года, значительно отличалось от утвержденного проекта.
Пока в Лондоне менялись правители, а затем династии, строительство шло своим чередом. 2 декабря 1697 года прошло первое богослужение, хотя на святыне еще не было купола. Его закончили в 1708 году, когда 26 октября сын Рена, тоже Кристофер, вместе с главным каменщиком строительства положил последний камень в венчающий купол фонарь. Работы (в частности, при западном фасаде) продолжались еще три года — моментом их завершения считается торжественный акт 25 декабря 1711 года, изданный английским парламентом. Тогда же решился вопрос с выплатой проектировщику вознаграждения, задержанного четырнадцать лет назад властями, которым показалось, что строительство идет слишком медленно. Однако это было несправедливо по отношению к Рену, который постоянно, по крайней мере раз в неделю, приходил на строительную площадку. Это неуважение с лихвой компенсировал архитектору тот факт, что он единственный из известных проектировщиков великих святынь Европы увидел свое творение завершенным. Кафедральный собор стал и местом вечного упокоения Рена: на скромном надгробии в крипте