В XX в. до н. э. ашшурские правители проложили военно-торговыми экспедициями путь на запад, к Малой Азии, где в XIX в. до н. э. расцветает основанная ашшурцами сеть торговых колоний с центром в Канише. Международная торговля неслыханно обогащала Ашшур, лежащий на перекрестке торговых путей, и привлекала к нему внимание завоевателей. В конце XIX в. до н. э. он был захвачен аморейским вождем Шамши-Ададом, превратившим его в удельный центр своей верхнемесопотамской державы, в 1757 г. до н. э., при сыне Шамши-Адада Ишме-Дагане Ашшур был аннексирован Хаммурапи, а ок. 1740 г. до н. э., в бурные времена вторжения касситов в Месопотамию, вернул себе независимость под властью потомка Шамши-Адада. Род Шамши-Адада вскоре уступил власть другим династиям, но время его правления было навсегда осознано в Ашшуре как блестящая страница собственной истории, и в ассирийский царский список включались впоследствии даже предки Шамши-Адада.
В первой половине XV в. до н. э. Ашшур, опасавшийся могущества соседней державы верхнемесопотамских хурритов – Митанни – налаживает дипломатические контакты с Тутмосом III, ведущим с Митанни ожесточенную войну. В ответ в середине века митаннийский царь Сауссадаттар разграбил Ашшур и принудил его признать зависимость от Митанни. В начале следующего века Ашшур избавился от митаннийского верховенства ценой признания вавилонского, а потом отверг и его, и ашшурский правитель Ашшурубаллит I (1353–1318 гг. до н. э.) писал фараону Эхнатону, уже именуя себя «царем» (правда, внутри страны он так себя не титуловал).
Ашшурубаллит превратил номовое государство Ашшур в могущественное территориальное царство Ассирию, что было настоящим геополитическим переворотом: воспользовавшись резким ослаблением Митанни из-за неудачных войн с хеттским царем Суппилулиумой и династических смут, он вмешался в дела митаннийцев и превратился в их старшего союзника. Когда Суппилулиума послал в Митанни хеттские войска, Ашшурубаллит выступил против них и, несмотря на временные успехи хеттов, оттеснивших было его и его митаннийских союзников на восток, после смерти Суппилулиумы изгнал хеттов из Верхней Месопотамии и вышел к Евфрату. В итоге восточные области Митанни, включая крупнейший культовый центр Ниневию (здесь почиталась Иштар), Ашшурубаллит удержал за собой и аннексировал, а само Митанни и даже Вавилония одно время контролировались его войсками.
Ассирия превратилась из города-государства в великую военную державу, которой было суждено просуществовать около 700 лет, наводя ужас на всех своих соседей. Формирование державы было завершено при Ададнерари I (1295–1264 гг. до н. э.), окончательно превратившем власть ассирийского правителя в царскую, стоящую над ашшурской гражданской общиной: Ададнерари первым официально титулует себя царем и претендует на статус «великого царя», равного повелителям великих держав Передней Азии. Его преемники Салманасар I (1263–1234 гг. до н. э.), уничтоживший и аннексировавший остаток Митанни, и особенно Тукульти-Нинурта I (1233–1197 гг. до н. э.) пытаются добиться уже фактического первенства среди всех великих держав.