Его преемник Ашшурбанипал (668–627 гг. до н. э.; в Вавилонии удельным царем сидел при нем его брат Шамашшумукин, по завещанию Асархаддона) в 660-х гг. добился распространения верховной власти Ассирии на юг и запад Малой Азии (Лидия и Фригия): «мушки» признали ассирийскую власть из страха перед киммерийцами. Он захватил Мидию и приурмийскую Манну в Иране, а в 663 г. до н. э. окончательно изгнал эфиопов из Египта, разгромив Фивы.
Однако затем наступила полоса неудач: в 655–654 гг. до н. э. отложились Египет и недавние приобретения в Малой Азии, на следующий год восстали и напали на Ниневию мидяне, от которых Ассирия спаслась, только призвав на помощь скифов (те разбили мидян и на время подчинили их своему контролю), а в 652 648 гг. до н. э. Ашшурбанипал вынужден был бороться с восставшим против него Шамашшумукином, союзным ему Эламом, арабскими царьками и отложившимися правителями Палестины и Финикии.
С величайшим напряжением сил Ассирия победила всех своих врагов; в 648 г. до н. э. пал Вавилон (его престол перешел к самому Ашшурбанипалу), в 644–643 гг. до н. э. ассирийцы аннексировали Элам и добились от Урарту, Лидии и Персии признания своей власти. Ассирия достигла наибольшего территориального протяжения, но теперь ее могущество держалось в значительной степени на союзе со скифами. Когда те в 630-х гг. до н. э. неожиданно обрушились на Ассирию, та была сломлена; скифы разграбили западную часть ассирийских владений вплоть до границ Египта, и Ассирия утратила все земли к западу от Евфрата.
Поражение вызвало в Ассирии смуту (в частности, Ашшурбанипал был отстранен от верховной власти, и ему был оставлен лишь младший, вавилонский престол), во время которой в 626 г. до н. э. вновь отложилась Вавилония, возглавленная халдейским князем Набопаласаром. Война ассирийцев с вавилонянами шла с переменным успехом, пока против Ассирии в 615 г. до н. э. не выступила и Мидия. Борьбы с этим союзом ассирийцы не выдержали, хотя на стороне их воевали Урарту и Манна, а с 616 г. до н. э. – и союзные теперь египетские войска. Война превратилась в «мировую» по тогдашним ближневосточным меркам. В 614 г. до н. э. мидийцы захватили Ашшур, в 612 г. пала Ниневия, где царь Синшаришкун сжег себя, чтобы не попасть в плен. Его преемник Ашшурубаллит II отступил в Харран на западе Верхней Месопотамии, но и этот осколок державы был уничтожен вавилонянами в 609 г. до н. э. Население коренных ассирийских городов было почти полностью истреблено, и впоследствии «ассирийцами» именовались арамеи – основное население былой Ассирийской державы.