В 36 г. Антоний выступил против Парфии. Для похода были собраны огромные силы, 18 легионов и 16 000 всадников (Liv. Epit., 130). Веллей называет цифру 13 легионов (Veil., II, 82, 1). Согласно Плутарху, у Антония было 60 000 римской пехоты (наиболее вероятно число 13–16 легионов), 10 000 галльской и испанской кавалерии и 30 000 союзников.
План Антония был, по сути, планом Цезаря, разработавшего маршрут вторжения через Армению. После блестящих побед Вентидия, Антоний лично взял на себя задачу нанесения последнего удара. Он не стал зимовать в Армении, чтобы атаковать парфян весной, но уже в зимнее время вторгся в Мидию Атропатену и осадил ее столицу Фрааспы. Осада затянулась, Антоний потерпел неудачу: 10-тысячный отряд Станиена, находившийся при обозе, был перебит парфянами, а гарнизон сумел сжечь осадные машины (Plut. Ant., 38–39; Veil., II, 82; Flor., IV, 10, 2–10).
К городу подошли главные силы царя Фраата, около 40–50 000 человек. Это была по большей части конная армия, в которой были как тяжелая, так и легкая конница. В сражении римляне потеряли 3 000 убитыми и 5 000 ранеными, после чего Антоний начал отступление. Отступление от Фраасп к реке Араке длилось 27 дней, несколько раз Антоний был на грани разгрома. Наконец, потеряв 20 000 пехоты и 4 000 конницы (вероятно, без учета отряда Станиена) римляне вышли к реке. Около половины потерь пришлись на болезни и трудности похода (Plut. Ant, 39–50; Dio., 49, 22–23; Liv. Epit., 130; Flor., IV, 10). Все источники однозначно оценивают поход как поражение.
Вероятно, в историографии недооценивается воздействие парфянской неудачи на судьбу Антония. Именно этот поход подорвал силы его армии и поставил его еще в большую зависимость от египетской царицы. Когда Октавия прибыла на восток с большим количеством провианта, войск и денег, Антоний принял провиант, но отослал саму Октавию в Рим, показав, что брак расторгнут. Октавия продолжала жить в доме мужа, что опять-таки работало на пропаганду Октавиана, превратившую ее в новую жертву Антония (Plut. Ant., 51, 53–54).
В 34 г. Антоний несколько компенсировал парфянскую неудачу. Царь Мидии Атропатены поссорился с Фраатом и обратился к Антонию. Последний вступил в Армению и захватил царя Артавазда. Армения попала под римский контроль, а Александр Гелиос был помолвлен с дочерью мидийского правителя (Plut. Ant., 50, 52, 53; Liv. Epit, 131; Veil., II, 82; Dio., 49, 39–41).
Этот достаточно сомнительный успех позволил Клеопатре открыто декларировать провозглашение создаваемой ими системы. Осенью 34 г. в Александрии был отпразднован триумф по поводу «победы» над Парфией. Клеопатра была объявлена царицей царей, а в ее державу вошли Египет, Кипр, Келесирия и Африка (видимо, Кирена). Кипр, Кирена и часть Келесирии были римскими провинциями. Цезарион (Птолемей Цезарь) был признан законным сыном Цезаря и соправителем матери. Сыновья Антония и Клеопатры получали свои царства — Птолемей — Сирию, Финикию и Киликию (все три — римские провинции), а Александр Гелиос — Армению, Мидию Атропатену и независимую Парфию. Чуть позже Антоний признал наследниками своих сыновей от Клеопатры. Сам он оставался римским триумвиром, божественным монархом, Дионисом, супругом Изиды-Клеопатры и отцом царей царей. Некоторые документы показывали, что 34 год мыслился как начало новой эры. Ходили пророчества о подчинении Рима востоку.