Когда американцы стали применять на Тихом океане "Лайтнинги" P-38F, а англичане в районе Дарвина - "Спитфайры’’-V, потери Ки-46-II резко возросли. К счастью для японцев, воздушный штаб армии уже предвидел такую ситуацию и уже в мае 1942 выдал Мицубиси заказ установить на новый вариант самолета Ки-46-III двигатели Ха-112-II мощностью 1500 л.с. Максимальная скорость при этом требовалась в 650 км/ ч в течение одного часа. Кроме того следовало увеличить продолжительность полета, что вместе с большей "прожорливостью" новых двигателей заставило перепроектировать топливную систему. Перед пилотом был установлен еще один бак, что увеличило запас топлива с 1675 до 1895 л. Была предусмотрена подвеска подфюзеляжного сбрасываемого топливного бака на 460 л. Мотогондолы были также слегка увеличены из-за большего диаметра двигателей Ха-112-II - переделки Ха- 102 под непосредственный впрыск топлива. Стойки шасси были усилены. Оборонительный же пулемет в задней части кабины уже не ставился - на предыдущих моделях он хотя и был предусмотрен, обычно в полевых частях снимался. Внешне новая модель отличалась новым фонарем кабины пилота - уже без уступа в носу, как на первых модификациях.
Первые два Ки-46-III были готовы в декабре 1942 г. После ускоренных испытаний самолет был запущен в серию под обозначением "разведывательный самолет армейский тип 100 модель 3". Ки-46-III выпускался на заводе в Нагое вместе с предыдущей моделью - производство Ки-46-II было прекращено только в конце 1944 г, составив 1093 самолета. Однако в декабре 1944 г завод пострадал от землетрясения, а последующие налеты американских В-29 заставили перевести работы на новый завод в Тояма, где построили еще сотню самолетов. Последние серийные Ки-46-III производства заводов в Нагойе и Тояме получили реактивные патрубки, что несколько улучшило скоростные данные самолета. Всего было выпущено 609 Ки-46-III.
Ки-46-HI поступали в первую очередь в те районы, где союзники установили превосходство в воздухе, причем они часто использовались вместе с предыдущей моделью - Ки-46-Il, которую так полностью и не заменили. После решения мелких проблем с системой впрыска топлива на Ха-112-Н Ки-46-III показал отличные летные данные прежде всего на высотах 8000-10000 м. Самолет оказался трудным для перехвата - шанс имели только истребители с максимальной скороподъемностью, наводимые по данным локаторов. Все это позволяло японскому разведчику выполнять свои задачи даже над такими хорошо защищенными базами, как аэродромы В-29 на Марианских островах. Однако к концу войны потери Ки-46 все же стали резко нарастать.