О необходимости создания Национального музея для сохранения исторических древностей было объявлено в 1825, инициаторами выступили мексиканские и европейские историки. Основу будущего музея составила часть коллекции собирателя мексиканских древностей Лоренцо Ботурини, дополненная памятниками, открывавшимися на территории Новой Испании. Собрание постоянно расширялось, музей несколько разменял название и помещения. На начальном этапе своей истории он отличался универсальностью собрания, но в 1909 минералогические, геологические, палеонтологические, ботанические, зоологические коллекции, анатомические и тератологические экспонаты были переведены в Музей естественной истории. С этих пор музей сосредоточил свою деятельность на выявлении и хранении историко-культурных памятников. Современное название он носит с 1940.
В 1939 в Мексике был создан Национальный институт антропологии и истории, с этого момента ставший основным учреждением, занимающимся проблемами охраны, изучения и популяризации археологических, исторических и антропологических раритетов и управляющим органом музеев исторического профиля. Под его эгидой проведен ряд этнографических и археологических экспедиций, существенно пополнивших фонды.
С 1964 музей размещается в новом здании в парке Чапультепек, построенном по проекту Педро Рамиреса Васкеса (при участии Рикардо де Робина, Хорхе Кампузано и Рафаэля Михареса). Залы сгруппированы вокруг прямоугольного внутреннего дворика, в центре которого — монументальный каменный фонтан в виде гигантской колонны и небольшой водоем, часть экспонатов размещена под открытым небом в садах, окружающих здание. Сегодня тематический репертуар выставочной деятельности музея всесторонне раскрывает специфику исторических типов культур региона.
Экспозиция, развернутая на первом этаже здания, посвящена доисторическому периоду и древним обществам Мексики: народам ольмеков, майя, миштеков, сапотеков, ацтеков (мешиков). Здесь выставлены предметы, найденные во время археологических раскопок в крупнейшем ритуальном центре ольмеков Ла-Венте; памятники из городов-государств майя — Теотиуакана, Бонампака, Тикаля, Чичен-Ицы, археологических зон Паленке, некрополя острова Хайна, столицы империи ацтеков Теночтитлана и других центров древнеамериканских цивилизаций. Коллекции музея включают разнообразный археологический и художественный материал: от монументальных изваяний до произведений мелкой пластики, образцов живописного наследия, культовой и бытовой утвари, редких экземпляров сохранившихся ювелирных изделий. Экспозицию дополняют созданные на основе научных исследований макеты древних городов, рынков, культовых сооружений.