Первые годы правления Карла V совпали с решающей фазой заморской Конкисты, связанной с именем Эрнана Кортеса. Король Испании стал свидетелем невероятного увеличения государства. Столь же огромны, разумеется, были сопутствующие этому процессу властно-правовые и организационные проблемы, главным образом гуманитарные. С многоплановыми проблемами Конкисты Карл столкнулся еще на первых заседаниях Советов, и хотя эти феномены во многом были продолжением Реконкисты, речь все же шла о порабощении и христианизации коренного населения Америки. В 1529 году Эрнан Кортес находился при дворе Карла, и с ним также Франсиско Писарро, планировавший в то время завоевание инков. Все конкистадоры, ссылаясь на то, что действуют от имени «всемогущего императора Дона Карлоса», порабощали коренное население Америки, силой насаждали христианство и вводили кастильское право и законы, при этом сохраняя лишь часть правовой системы индейцев.
С 1500 года корона добивалась введения административной системы, подобной действующей на ранее завоеванных Канарских островах. Это предусматривало создание провинций, во главе которых стояли губернаторы, наделенные судебно-административными функциями. В военном отношении американские территории делились на военные округа. Еще до образования вице-королевств Новая Испания (1535) и Перу (1543) по образцу королевских верховных судов Вальядолида и Гранады в Америке были созданы апелляционные суды, так называемые Audiencias, в 1511 году в Санто-Доминго; за этим последовало учреждение Audiencia в Мехико (1527), направленного против вопиющего самоуправства Эрнана Кортеса, и затем в Панаме (1535), Гватемале и Лиме (1542), Гвадалахаре и Боготе (1548). Именем Карла, естественно, основывались также новые города и перестраивались по испанскому образцу индейские. Значение Испанской Америки для экономики Испании и тем самым для мировой экономики состояло главным образом в поставляемых оттуда благородных металлах. Общее количество (в период с 1503 по 1660 год) оценивается в 300 тонн золота и 25 000 тонн серебра. В основе правовых и социальных проблем лежало введение в 1503 году на американских территориях системы repartimientos (трудовой повинности индейцев), позднее известной как энкомьенда. Практически энкомьенда означала «безудержную эксплуатацию индейцев с насильственным привлечением рабочей силы, труда женщин и детей, разрывом семей, зверским террором в случае неповиновения или побега, причем часто им даже не обеспечивался прожиточный минимум питания». В 1512 году с принятием «Бургосских законов» была сделана попытка смягчить эту рабскую систему с помощью бюрократического контроля. Но осуществление королевских законов против произвола столкнулось с трудностями, связанными с большой удаленностью. Проблема приняла гигантские размеры, когда Кортес ввел эту систему в Мексике, чтобы покрыть расходы на Конкисту. Карл не выступил принципиально против, но попытался ограничить энкомьенду в отношении размера дани с индейцев; с 1536 года обладатели энкомьенды больше не имели права ее взимать. Богослов Лас Касас, решительнейший враг энкомьенды и ярый критик Конкисты, в 1540 году приехал в Испанию, где ему удалось оказать решающее влияние на издание Карлом V «Новых законов». Эти законы ограничивали энкомьенду и облегчали положение индейцев. И Лас Касас, назначенный в 1543 году епископом Чапаса, стал проводить их в жизнь. Однако восстание Гонсало Писарро (брата Франсиско) в Перу (1544), хотя и было подавлено, вынудило императора уступить. Хотя в 1549 году он запретил замену дани на трудовую повинность, практика эта продолжала существовать в отдельных латиноамериканских странах. Таково было непреодолимое противоречие, которым отмечено развитие Испанской Америки.