Прежде чем раковые клетки смогут оставить первичную опухоль, они должны пройти эпителиально-мезенхимальную трансформацию, в результате которой плотно упакованные пластинчатые структуры, характерные, например, для слизистой оболочки кишечника или протоков молочной железы, превращаются в более рыхлые скопления клеток с уменьшением межклеточной адгезии и повышением миграционных способностей. Этот процесс стимулируется гипоксией и включает в себя потерю важного белка E-кадгерина, который играет роль своего рода межклеточного клея. Хотя на ощупь раковые опухоли кажутся довольно плотными, отдельные раковые клетки являются на удивление мягкими и пластичными, особенно те, которые подготавливаются к миграции. Благодаря тому, что метастатические клетки способны деформироваться как амебы, они ловко прокладывают себе путь сквозь внеклеточный матрикс – липкую, волокнистую ткань, в которую погружены все клетки, – а также проникают через поры в стенах кровеносных сосудов, чтобы вместе с кровотоком доехать до ближайшего капиллярного русла. Именно поэтому многие вторичные опухоли развиваются в легких – метастатические клетки часто попадают в лабиринт их разветвленной сети капилляров и оседают там, формируя новую колонию.
Почему метастазы всегда смертельны для пациента? Никто точно не знает, но есть ряд гипотез. Когда раковые клетки распространяются на другие органы, объясняет Мейли, они попадают в другую среду с другими селективными факторами. Это означает, что каждая новая колония быстро эволюционирует и развивает свой набор характеристик, отличный от характеристик первичной опухоли и остальных колоний. И любой лекарственный препарат, выбранный на основе характеристик первичной опухоли, будет гораздо менее эффективен в отношении метастазов. Кроме того, если метастазы проникают в новую ткань и обнаруживают, что на данный момент у них нет доступа к нужным факторам роста или системе жизнеобеспечения, они просто переходят в дремлющее состояние. В этом состоянии их почти невозможно убить, потому что большинство химиотерапевтических препаратов поражают только пролиферирующие клетки.
Врачи-онкологи часто сообщают о том, что их пациенты буквально чахнут на глазах. Они имеют в виду состояние, называемое кахексией, которое непосредственно повинно примерно в 20 процентах всех смертей от рака. Кахексия – это крайнее истощение организма, характеризующееся общей слабостью и разрушением мышечных и других тканей. Она может вызываться либо не известными на данный момент веществами, которые продуцируются раковыми опухолями, либо массивным иммунным ответом, вызванным разрушением тканей в области метастазов. Либо же, по мере того как организм становится все слабее, инфекционные атаки могут привести к коллапсу иммунной системы и спровоцировать так называемый цитокиновый шторм – неконтролируемое сверхпроизводство провоспалительных сигнальных молекул, – что приводит к необратимому повреждению жизненно важных органов и в конечном счете их отказу.