Брат и сестра попали в больницу NIH, так как страдали заболеванием под названием «семейная гиперхолестеринемия». Эта наследственная болезнь встречается в двух формах. Первая, гетерозиготная, встречается примерно у одного из 500 человек. У таких людей есть одна копия мутантного гена, из-за которого уровень холестерина держится в диапазоне 300–400, сердечные приступы у них начинаются уже в возрасте около 35 лет. Совсем редко встречается гомозиготная форма, примерно один случай на 1 млн человек. Эти больные имеют две копии мутантного гена, у них совершенно астрономический уровень холестерина (около 800), и сердечные приступы у них начинаются уже в пятилетнем возрасте.
У брата с сестрой из Техаса была именно тяжелейшая гомозиготная форма. Голдштейн рассказал Брауну о детях, и они оба стали размышлять, какой дефект мог спровоцировать такой зашкаливающий уровень холестерина. Несмотря на то что оба были загружены работой в NIH, молодые врачи находили время на вечерние курсы по различным дисциплинам. На одном из этих курсов подробно обсуждались идеи Моно и Жакоба о регуляции. В университете Голдштейн и Браун выучили, что синтез холестерина подчинялся обратной регуляции: когда собак кормили пищей с высоким содержанием холестерина, синтез холестерина в организме угнетался. Может быть, предположили двое врачей, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией нарушена обратная регуляция холестерина?
Тогда как большинство их талантливых сокурсников планировали сделать исследовательскую карьеру в онкологии, нейрофизиологии и других престижных дисциплинах, Голдштейн и Браун решили работать вместе и всерьез заняться изучением регуляции холестерина. «Это просто жирные капельки», – подначивали их приятели. Но Голдштейн и Браун игнорировали такие насмешки и, перебравшись в Юго-Западный медицинский центр при Университете Техаса, официально объединили свои лаборатории. Всего через два года, работая без выходных, они смогли приоткрыть тайну холестеринемии и понять логику регуляции холестерина, поставив ряд изящных экспериментов.
К тому моменту, как они начали свою работу, уже был расшифрован биохимический «путь», приводивший к образованию молекулы холестерина, содержавшей 27 атомов углерода, из молекул предшественника, в которых было всего по два атома углерода. Это достижение стало результатом серии открытий, за которые было присуждено в общей сложности 11 Нобелевских премий. Биохимический «путь» включал в себя около 30 ферментов, но было известно, что активность синтеза холестерина определяется на первом этапе «пути», где образуется вещество с длинным названием: 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза. Я буду называть его просто редуктазой, так как это единственный фермент, о котором пойдет речь в этой главе, и в данном случае несущественно, как именно он работает. В данном случае, как и в предыдущем, важна сама логика регуляции.