из 9-й хромосомы сливается с геном
bcr 22-й хромосомы; гибридный ген кодирует аномально активный белок
Иллюстрация Лиэнн Олдз
Каким-то образом такое слияние превращало нормальный протоонкоген в смертельный онкоген. Этот механизм стал понятен, когда исследователи сравнили действие нормального белка c-abl и слившегося белка bcr/abl. Белок c-abl относится к классу так называемых тирозинкиназ, которые добавляют к белкам фосфатные группы. Добавление и удаление фосфатов – один из распространенных способов регуляции действия белка, то есть переключения его из неактивного в активное состояние и наоборот. Многие киназы входят в состав химических «реле», передающих информацию из внеклеточного пространства во внутренние механизмы, определяющие, что делать клетке: делиться, дифференцироваться или отмирать. В здоровых клетках тирозинкиназа c-abl обычно малоактивна. Но активность слившегося белка bcr/abl гораздо выше. В результате объединения возникает мутантный фермент, который, подобно конститутивным мутантам из опытов Моно и Жакоба, постоянно «включен».
В таком случае лейкоз – болезнь, связанная с регуляцией. При ХМЛ нормальный контроль над делением лейкоцитов нарушается из-за мутантного белка bcr/abl. Гиперактивный белок выводит из строя многочисленные клеточные «реле», которые застывают в состоянии «вкл», как будто заклинившая педаль газа в автомобиле. Оказывается, мутации в нескольких десятках других онкогенов, связанные со множеством других видов рака, по-видимому, также дают подобный общий эффект; поэтому причины рака связаны с регуляцией.
Хотя открытие онкогенов и того, как они действуют, стало прорывом в понимании механизмов рака, это была всего лишь половина генетической истории онкологии. Возможно, дочитав книгу до этого места и учитывая все, что было сказано о логике регуляции, вы уже догадываетесь, какова вторая половина этой истории. Разумеется, машина может потерять управление не только из-за заклинившего акселератора. Каков второй механизм? (Подсказка: вспомните об отрицательной регуляции и регуляторном законе двойного отрицания.)
Такой же эффект возможен, если нога соскользнет с тормоза либо если перерезать тормозной контур. Исследователи выяснили, что, действительно, отказ генетических «тормозов» – очень распространенный механизм развития рака.
Первый генетический «тормоз», который удалось открыть, был связан с редким глазным раком, который называется ретинобластома. Это заболевание обычно развивается у маленьких детей, а иногда является семейным. Важнейшим ключом к генетической тайне ретинобластомы было то, что в некоторых случаях теряется участок обеих копий 13-й хромосомы; это означает, что утрата обеих копий какого-то гена – основной фактор образования ретинобластомы. Ситуация отличается от случаев с онкогенами, когда толчком к развитию рака становится изменение одной копии гена (например,