Логическая терапия и рациональные лекарства
Десятилетиями рак пытались лечить хирургически, облучением и смесями препаратов, убивающих делящиеся клетки. Химиотерапия является неизбирательным инструментом, она не нацелена на раковые клетки как таковые, поэтому эффективность химиотерапии не гарантирована, а еще такая терапия чревата многочисленными опасными побочными эффектами. Давняя надежда, связываемая с онкологическими исследованиями, – разработать более эффективные и безопасные варианты лечения, нацеленные против конкретного вида рака, которым страдает человек. Эта надежда уже становится реальностью. Один из первых препаратов этого нового класса называется иматиниб. Он борется с той самой мутацией, которую Джанет Роули заметила, разложив снимки перед собой на обеденном столе.
Как и многие первопроходцы, иматиниб несколько раз чуть не сгинул на пути к цели. Действительно, прослеживаются поразительные параллели между историей иматиниба и разработкой первого статина. Но вновь благодаря врачам, видевшим необходимость в препарате и неустанно стимулировавшим работу над ним, эти исследования завершились головокружительным клиническим успехом, изменившим историю медицины.
При транслокации bcr/abl возникает гиперактивная протеинкиназа, вызывающая отключение репрессора Rb, что в свою очередь приводит к неконтролируемому делению клеток. Требовалось лекарство, которое бы справилось с законом двойного отрицания ХМЛ, то есть ингибировало бы bcr/abl и не позволяло ферменту-предателю творить свое черное дело.
Ник Лайдон и Алекс Маттер, двое ученых из фармацевтической компании Ciba-Geigy, расположенной в швейцарском Базеле, определили, что, поскольку многие гены кодируют измененные киназы, ингибиторы ферментов могут блокировать рост раковых клеток. В отличие от Эндо, они не стали искать такое средство в природе, не стали действовать и принятым в фармакологической индустрии методом проб и ошибок, а воспользовались методом «рационального проектирования» и стали разрабатывать такие молекулы, которые входили бы в активный центр киназы, как ключ в замок, и блокировали его, закрывая доступ для настоящего «ключа». Потратив годы на химический синтез и опыты, они получили несколько перспективных соединений, в том числе и такую молекулу, которая ингибировала нормальную киназу c-abl.
Чтобы выяснить, будут ли какие-либо из этих соединений действовать на клетки ХМЛ, Лайдон показал их знакомому врачу. Этот врач, Брайан Дракер из Орегонского университета медицинских наук в Портленде, не только очень интересовался потенциальными ингибиторами киназы