Подробные генетические и физические карты генома человека и особенно последовавшее за этим полное секвенирование ДНК позволили в последние годы успешно клонировать многие гены, ответственные за различные наследственные заболевания. Как уже говорилось, важная роль в этих достижениях принадлежит и сравнительному анализу геномов разных индивидуумов, принадлежащих к одному семейству, а также геномов нормальных и «больных» клеток.
Важными материалами для медицинской геномики служат относительно изолированные популяции людей и наличие подробных данных об их родственных связях. Так, в отличие от многих других стран, Исландия уникальна не только своим климатом, но и своими жителями. В течение многих веков здесь строго документировали все формировавшиеся брачные отношения, и, что очень важно, эти сведения сохранили в целости и сохранности до наших дней. Это дало в руки исследователей огромный материал, охватывающий около 270 тыс. ныне живущих людей и 330 тыс. их ранее живших предков. В результате появилась возможность создавать родословную для каждого из исландцев на глубину до 10 веков. Сейчас там проводят массовый анализ геномов жителей и исследуют взаимосвязь наиболее распространенных заболеваний с различными генетическими маркерами. И это уже начинает приносить первые плоды. Во-первых, удалось обнаружить связь между развитием панических расстройств психики и аномалиями строения хромосомы 9. Во-вторых, исследователи выявили ген, мутация в котором резко увеличивает вероятность развития ишемического инсульта (эта мутация получила название STRK 1 от англ. «stroke» — инсульт).
В принципе существует два основных подхода к поиску гена-кандидата, отвечающего за патологию: от белка к гену и от генома к гену. Последний путь оказался наиболее эффективным. Часто для поиска «больного» гена используют полиморфизм микросателлитных маркеров, расположение которых на хромосомах хорошо известно. Сначала выявляют «сцепление» между заболеванием и определенной формой того или иного микросателлита, затем по расположению микросателлита определяют область, которая может иметь отношение к развитию заболевания. В этой области и ищут ген-кандидат болезни. Новая стратегия получила название «позиционного клонирования гена-кандидата».
Так, в частности, поступил российский генетик Е. И. Рогаев совместно со своими зарубежными коллегами для обнаружения одного из генов, ответственного за болезнь Альцгеймера, который определяет прогрессирующее старческое слабоумие. Это заболевание начинается с незначительных на первый взгляд нарушений памяти (на имена и близкие по времени события), но уже в течение двух — трех лет приводит к полной деградации личности и мучительной смерти. Болезнь Альцгеймера как причина смертности стоит на четвертом месте в развитых странах. Еще несколько лет назад врачи не могли предвидеть развитие болезни Альцгеймера у своих пациентов, а порой даже неправильно ее диагностировали. И вот к этой проблеме подключились «охотники за генами». Они проанализировали ДНК, выделенные из крови больных и их здоровых родственников, и определили, что у всех больных есть некий особый общий участок хромосомы 14. Схема дальнейшего поиска гена-кандидата изображена на рис. 33. На следующем этапе определили, с какими маркерами (микросателлитами) сцеплен искомый ген (на рисунке указано 8 таких микросателлитов). На следующем этапе в библиотеке генов человека были найдены большие (около 1 млн. п. н.) фрагменты хромосомы 14, соответствующие исследуемому участку ДНК. С их помощью был более точно установлен участок хромосомы, несущий «больной» ген (на рисунке он обозначен двунаправленной стрелкой). Половина дела была сделана. Далее определили, какие гены здесь имеются. Их оказалось несколько десятков (отмечены светло-серыми прямоугольниками). И вот конечный результат: лишь в одном из множества генов были найдены мутации, которые встречаются только при болезни Альцгеймера (отмечен темным прямоугольником).