В 1504 году Василию исполнилось 25 лет – достаточно приличный по тогдашним меркам возраст. Иван III чувствовал приближение смерти, и необходимо было задуматься о выборе невесты для наследника. Сам Иван III был обручен с Марией Тверской в возрасте семи лет. Все московские великие князья до Ивана III включительно женились на представительницах правящих домов соседних государств, на престолах которых сидели либо Рюриковичи, либо Гедиминовичи (в Великом княжестве Литовском). Переговоры о партии для Василия Ивановича велись в Дании и Сербии, но успехом не увенчались. Тогда был сделан беспрецедентный шаг – проведены смотрины в семьях подданных государя всея Руси. В Москву со всей страны были доставлены 500 претенденток, и в итоге выбор Василия пал на Соломонию Юрьевну Сабурову, происходившую из старомосковского боярского рода. Впервые великий князь Московский женился на собственной подданной, не имевшей княжеского титула. Да и в боярской среде Сабуровы занимали далеко не первые позиции: попасть в Боярскую думу им удалось лишь после женитьбы Василия III. Сам же этот брак в перспективе оказался несчастливым и закончился трагически. Но об этом ниже.
Вступление Василия III на отцовский престол прошло довольно буднично. Спустя несколько десятилетий имперский посол в Россию Сигизмунд Герберштейн приведет подробное обоснование отсутствия церемонии интронизации, связав его с тем, что в неволе еще был жив Дмитрий Внук. Однако в таком случае, как заметил историк В. Д. Назаров, законность правления Василия хоть раз поставили бы под сомнение литовские послы, которые неоднократно оспаривали те или иные его титулы, – а этого не было. Так что, как уже говорилось, вполне вероятно, что такая церемония состоялась еще при жизни Ивана III.
После вступления на отцовский престол Василия Ивановича занимали другие, вполне земные дела. Его внимание оказалось прикованным к вопросам отношений с соседями. Еще в последние месяцы жизни Ивана III, в 1505 г., какое-то недовольство по поводу отношений с Москвой высказывал казанский хан Мухаммед-Эмин. За скупыми строчками летописных сообщений остаются неясными причины этого недовольства; не исключено, что казанский хан решил воспользоваться тяжелым состоянием здоровья государя всея Руси, а может быть, рассчитывал на его скорую кончину и возможные проблемы Василия Ивановича, тем более что был жив его соперник Дмитрий Внук: хотя он и томился в темнице, ходили слухи, что какая-то часть подданных Ивана III хотела бы видеть своим новым правителем его внука, а не сына. Как бы то ни было, еще летом 1505 г. в Казани был арестован посол Ивана III Михаил Кляпик, пограблены и частью перебиты, а частью проданы в плен русские купцы. Когда же тот умер и престол занял Василий III, Мухаммед-Эмин заявил, что присягал Дмитрию Внуку, а не Василию, по отношению к которому он «не хочет» соблюдать вассальных отношений. Вслед за этим казанцы совершили набег на Нижний Новгород, осаду которого, впрочем, удалось быстро отбить.