Оказавшись в возрасте 35 – 40 лет на Руси, Феофан попал на «плодотворную почву для развития своего могучего дара». Первая работа, выполненная им здесь, – фрески церкви Спаса Преображения, одного из самых замечательных храмов Новгорода Великого. Роспись была исполнена в 1378 г. по заказу боярина Василия Даниловича и горожан с Ильиной улицы, на которой четырьмя годами ранее был построен храм. К сожалению, фрески сохранились лишь частично, но даже уцелевшие «позволяют судить о цельности их идейного замысла». Новгородский храм был посвящен Иисусу Христу. Феофан Грек изобразил его суровый и сдержанный лик в окружении серафимов и архангелов в центре купола, окружив надписью, текст которой взял из Псалтыри, наиболее популярной книги в XIV в. В простенках художник изобразил ветхозаветных старцев: Адама, Авеля, Сифа, Ноя, Мельхиседека, Илию и Иоанна Предтечу. Каждый из этих образов отличает глубоко индивидуальная, сложная психологическая характеристика. Вместе с тем все они – и мудрый Ной, и сумрачный Адам, и грозный пророк Илия – имеют нечто общее, объединяющее их. Это суровые люди с великой и неисчерпаемой силой духа, за внешним спокойствием которых кроется тяжелая душевная борьба.
Полные драматизма образы Феофана Грека обладают огромной силой эмоционального воздействия. Глубоко драматичен и живописный язык мастера. Манера его письма экспрессивна и темпераментна. Смелые, энергичные сочные мазки, яркие блики придают лицам трепетность и подчеркивают напряженность выражения. Феофановская палитра, как правило, сдержанна и лаконична, но цвета ее насыщенны и весомы. В ней преобладают серебристо-голубой и оранжево-коричневый, которые соответствуют духовному напряжению образов. Не последняя роль принадлежит белому цвету – символу света. Но мир, созданный кистью Феофана Грека, не назовешь светлым и радостным, напротив, он суров и даже трагичен. По словам В.В. Бычкова, живопись Феофана «далека от обыденного оптимизма», «суть ее составляет идея глобальной греховности человека перед Богом, в результате которой он оказался почти безнадежно удаленным от него и может только со страхом и ужасом ожидать прихода своего бескомпромиссного и безжалостного судьи, образ которого с крайней суровостью взирает на грешное человечество из-под купола новгородского храма».
В росписях Феофана Грека, таящих в себе глубокий философский смысл, ясно ощущаются проницательный ум и кипучий темперамент живописца. Современники поражались оригинальности его мышления. Епифаний Премудрый, наблюдавший за тем, как работал Феофан в Москве, восхищался его способностью творить, не глядя на образцы: «…никто и никогда не видел его взирающим на образцы, как делают некоторые наши иконописцы, которые в недоумении постоянно в них всматриваются, глядя туда и сюда, и не столько пишут красками, сколько смотрят на образцы. Он же, казалось, руками писал роспись, беспрестанно расхаживал, беседуя с приходящими, а умом обдумывал отвлеченное и духовное, ибо чувственными очами ума видел духовную красоту. …Сколько бы с ним кто ни беседовал, не мог не подивиться его разуму, его иносказаниям (притчам) и его хитростному строению».