1 ноября 1503 года Джулиано стал папой и взял себе имя Юлий II. Чезаре заключил с ним соглашение, но долгосрочный прогноз взаимоотношений был неутешительным. Джулиано делла Ровере было шестьдесят, когда он взошел на папский престол, добившись цели, к которой стремился всю жизнь. О нем говорили, что у него душа императора, величественная осанка и властные манеры. Этот вулканического темперамента человек действовал с исключительной энергией. Он был подвержен приступам ярости, особенно если их подогревало вино. Гвиччардини написал, что он от природы отличался тяжелым характером и в обращении с людьми был суров, долгую свою жизнь провел в неустанной деятельности, постоянных интригах, при этом обрел и ярых врагов, и верных друзей. Венецианские послы — Липпомано и Капелло — говорили о нем как о человеке на редкость умном, но горячем: «Невозможно описать, каким сильным и страстным, и трудным человеком он является. Великан — и телом, и душой». У него была репутация человека, умеющего держать слово, ему верили даже Борджиа. но на деле он был хитрым, готовым на все ради достижения цели. Чезаре сильно его недооценил. Наблюдательный, как всегда, Макиавелли заметил: «Он не любит Валентинуа, но тем не менее держит его при себе, во-первых, в знак признательности за папство, во-вторых, как полагает Его Святейшество, с герцогом [Чезаре] ему легче противостоять Венеции».
Неприятности брата вызвали напряжение во взаимоотношениях Лукреции с мужем. Альфонсо не нравилось то, что она поддерживает Чезаре. Эрколе полагал, что как правитель Романьи Чезаре не так опасен Ферраре, как мощная Венеция, Альфонсо же вел себя осторожнее и через посла делла Пинья заигрывал с Венецией. По свидетельству Санудо, 21 октября Альфонсо пожаловался Пинье, что венецианская синьория «относится к нему плохо, и он не знает почему. Уж не потому ли, что Лукреция послала людей на помощь Валентинуа? Что до него, то сам он не дал Чезаре ни одного чентезимо…» Посол заключает, что «было бы неплохо действовать вместе с доном Альфонсо. раз он испытывает вражду к Валентинуа…» Эрколе, стараясь изо всех сил войти в доверие к новому папе, отправил к нему 3 ноября на коронацию Ипполито и Ферранте, папского крестника.
Как бы сильно ни отличалось отношение к Чезаре (не исключено, что Альфонсо вел с венецианцами закулисную игру), какое бы сильное отвращение ни испытывал Альфонсо к литературному окружению Лукреции, физически его тянуло к жене — с первого года их брака и до самой ее смерти. Лукреция почти постоянно была беременна, и желание сделать ее беременной превратилось у Альфонсо едва ли не в одержимость. Чем больше у человека было детей, тем выше оценивалась его потенция. У деда Альфонсо, Никколо III, было столько детей, законных и внебрачных, что официальные составители генеалогического древа, дойдя до шестнадцати, сдались, добавив после шестнадцатого, Бальдассаре: «…и много других внебрачных». У Эрколе было восемь детей. 17 ноября Проспери доложил Изабелле, что, по слухам, Лукреция из-за новой беременности чувствует себя неважно. То, что это так и есть, подтвердилось в конце месяца. Прошел год с тех пор, как она родила мертвую девочку. Тогда Альфонсо пообещал ей ещё ребенка. Она очень на это надеялась, однако на следующий год у нее случился выкидыш. Единственное письменное свидетельство этому содержится в сентябрьском письме от 1505 года, присланном ей Бембо. Там говорится о «сильном разочаровании и напрасных надеждах прошлого года».