2 февраля 1506 года Лукреция занялась браком грешницы Анджелы Борджиа и Алессандро Пио да Сассуоло, мелкого землевладельца, человека, преданного семье Эсте. Зашел разговор о приданом: после смерти Александра Борджиа семейные финансы были не те, что прежде. Лукреция написала брату Анджелы, кардиналу Лудовико Борджиа — результат оказался нулевым. Эсте должны были увеличить приданое Анджелы. Лукреция отвечала за ее гардероб, она и прежде не скупилась на ее одежду. Произошел комичный интимный эпизод: Лукреция пригласила к себе счастливую пару и заперла их в одном помещении, с тем чтобы они осуществили консумацию брака. Через два часа, весело смеясь, они вышли оттуда. Бракосочетание должны были хранить в секрете, как и судьбу несчастного ребенка Анджелы. Властная мать Алессандро Пио, дочь Джованни Бентивольо, не позволила бы сыну жениться, и услышала она обо всем, только когда в декабре официально сыграли свадьбу. Анджела и тогда, и после оставалась в Ферраре и, как обычно, принимала участие в придворной жизни Лукреции. В мае к ней присоединился Алессандро Пио.
21 февраля еще один Пио, из другой семейной ветви, Альберто Пио да Карпи, приехал на карнавал в Феррару и привез с собой сына Чезаре, Джироламо, которого Лукреция поручила его заботам. Подыскивая опекуна ребенку, Лукреция сделала выбор в пользу Альберто Пио, и это можно понять. На эту роль он годился как никто другой: Пио занимал высокое социальное положение, славился интеллектом и входил в круг Лукреции и Франческо: мать его была из рода Гонзага. Дружба Лукреции с Альберто Пио демонстрирует ее независимость в выборе друзей, ибо Пио ни в коем случае нельзя назвать другом Альфонсо. В конце года он вступил в активную оппозицию к герцогу, интриговал против него. Несколько лет не утихала вражда между Альберто Пио и Лодовико Пико делла Мирандола, родственника Эсте, находившегося под покровительством Альфонсо. Альберто Пио пытался натравить друг на друга Франческо Гонзага и Альфонсо. Он побуждал Гонзага написать Альфонсо и сообщить, что дела его (Пио) герцога не касаются: «И дайте понять: вам не нравится, что он корчит из себя правителя Италии. Вы, Ваша Светлость, старше его годами, к тому же принц, как и он, и с точки зрения воинских доблестей ничуть ему не уступаете… да и герцог в наши дни не самый главный, то же самое касается и его глашатая, синьора Никколо Корреджо».
Целью Альберто Пио было добиться независимости Карпи от Феррары, и для этого ему требовалась поддержка Гонзага. Гонзага, однако, не хотелось вмешиваться в это дело: как бы ни презирал он Альфонсо, вступать с ним в войну ради Альберто Пио он не намеревался. В марте 1506 года вражда между Альберто и Мирандолой вылилась в открытую войну. Альфонсо направил на помощь Мирандоле отряд легкой кавалерии под командованием Мазино дель Форно, а Гонзага помог своими силами Альберто Пио, и хотя недоразумения между Пио и Мирандолой в конце концов были улажены с помощью того же Гонзага, злоба осталась. То, что Франческо Гонзага приютил летом Джулио и не захотел его выдавать, свидетельствовало о том, что, во-первых, на Джулио он смотрел как на орудие против Альфонсо, а во-вторых, что шурина своего [герцога] Гонзага глубоко презирал. В этих запутанных отношениях и скрытой враждебности Лукреция, хотя и тайно, отдавала предпочтение Альберто Пио и Франческо Гонзага, людям, настроенным против ее мужа. Приехав на масленичные празднества в Феррару, Альберто Пио постарался сблизить Джулио и Франческо Гонзага. 23 февраля он сообщил, что посетил Джулио и заверил его в дружеском расположении к нему Франческо, на что Джулио поклялся, что считает себя скорее слугой Гонзага, «чем герцога, господина моего и брата». «Достопочтенный кардинал, — добавил он, — пока меня не навестил. День и ночь проводит он в маскарадах и других удовольствиях».