Лукреция хлопотала не только о безответственном сводном брате, она защищала также интересы другого брата, Родриго Борджиа, ребенка Александра, рожденного им в последний год папства. Из двух писем преданного семье Борджиа Хуана Лас Касаса, написанных в мае и сентябре 1518 года, выясняется, что Родриго Борджиа уехал из Рима в Салерно (в Неаполитанском королевстве). Лукреция в письме потребовала, чтобы ей докладывали, как продвигается его учеба. Хуан Лас Касас привел различные отговорки, в том числе и болезнь, помешавшие ему ответить вовремя. Он выразил большое желание приехать в Феррару, навестить герцогиню и «поговорить о старых временах». В сентябре Лас Касас снова письменно заверил Лукрецию в том, что капеллана, посланного по ее желанию к дону Родриго в качестве учителя, проинструктировали, чтобы он воспитывал мальчика «в любви и страхе перед Богом» и заставлял бы его ежедневно читать молитвы.
Двое внебрачных детей Чезаре, Джироламо и Камилла, находились в Ферраре под присмотром Лукреции. Джироламо был пажом при дворе, Камилла стала монахиней в Сан Бернардино. Родились они между 1501 и 1502 годами, об их матерях ничего не известно, хотя в документе 1509 года, узаконивающем права Камиллы, Лукреция констатировала, что девочка — дочь Чезаре и замужней женщины, пожелавшей остаться неназванной. Единственным законным ребенком Чезаре была его дочь от Шарлотты д'Альбре — Луиза, она родилась в мае 1500 года, и отец никогда ее не видел. Он умер, когда девочке было около семи лет. Луиза ни разу не приезжала в Феррару, но послушно писала письма тете Лукреции. Замуж вышла в семнадцать лет за пожилого солидного военнослужащего и придворного, Луи де Тремуйля. Лукреция, судя по расходным ее книгам, поддерживала связь также с вдовой Хуана Гандийского и его сыном.
В начале мая 1518 года Альфонсо уехал в Абано лечиться на водах, а Лукреция осталась единственной правительницей (Ипполито еще в предыдущем году вместе с огромной сворой охотничьих собак, жеребцами и леопардами отправился в Венгрию, в епархию Эгер). «Сейчас делами заправляет госпожа герцогиня и прекрасно справляется. Иногда она спрашивает совета у магистрата, — писал Проспери 16 мая. — До нее у нас подвергали пыткам людей, арестованных за то, что по ночам они ходили без фонаря…» Услышав про своеволие жены, Альфонсо написал Лукреции из Абано и потребовал, чтобы задержанных людей пытали, потому что при аресте они были вооружены. В ответном письме Лукреция молила мужа не мучить арестантов. Письмо ее интересно тем, что не только демонстрирует ее миролюбивый нрав, но и дает представление о феррарском правосудии. 15 мая она объясняет Альфонсо основания своего решения: