В честь свадьбы брата Лукреция разожгла возле дворца костер, однако радость ее вряд ли разделяли муж и золовка. Прошло немного времени, прежде чем стало известно: в качестве командующего эскадроном тяжелой кавалерии Чезаре отправился вместе с Людовиком в Италию. Когда к середине июля эта новость просочилась в страну, жертвы профранцузской политики Борджиа покинули Рим. Первым это сделал Асканио: 13 июля он в спешке уехал в крепость Колонны в Неттуно. Неделей позже Лодовико перехватил одного из слуг Чезаре по дороге в Лион с секретными письмами от папы. Асканио немедленно оставил Милан и присоединился в Неттуно к брату. В пятницу 2 августа Альфонсо, ставший — как выразился хронист — «непрошеным гостем», «до рассвета тайно покинул город… и отправился к Колонне, а оттуда — в Неаполитанское королевство, не получив на то разрешения у понтифика». Он оставил обливавшуюся слезами Лукрецию на шестом месяце беременности. Не может быть никакого сомнения в том, что они любили друг друга: из Дженаццано Альфонсо писал жене, умоляя приехать. Ему следовало бы проявить большую осмотрительность: ватиканская разведка не дремала, и все письма попали в руки папы. Александр заставил Лукрецию написать мужу и потребовать, чтобы он вернулся. Для большей безопасности папа выпроводил Лукрецию из Рима, сделав ее при этом правительницей Сполето. Лукреции в ту пору было лишь девятнадцать, но такое назначение вряд ли стоит рассматривать как насмешку. Впоследствии она докажет, что унаследовала от отца административный талант. В отсутствие Чезаре Александр смотрел на нее как на единственного человека, способностям и лояльности которого он мог доверять. Жофре в то время пребывал в замке Святого Ангела. Он вызвал гнев отца тем, что ввязался в драку с городским патрулем, в результате чего был ранен. Гнев Александра перекинулся и на Санчу. Темпераментная принцесса вздумала защищать Жофре! Ее вслед за Альфонсо выпроводили в Неаполь, полагая потенциальной шпионкой.
Назначение Лукреции на должность наместника Сполето должно было подтвердить влияние рода Борджиа на Папское государство к северу от Рима. Лукреция получала независимость, власть и деньги. Жофре сочли неспособным исполнять такую роль, однако приказали сопровождать сестру в поездке. Александр написал высшим должностным чиновникам Сполето рекомендательное письмо, в котором выразил непоколебимую уверенность в способностях Лукреции:
Возлюбленной нашей дочери во Христе, благородной Лукреции Борджиа, герцогине Бисельи [sic], вверяем правление этим замком, как и городами нашими, Сполето и Фолиньо, как и землями вокруг сих городов. Будучи совершенно уверенными в разумности, преданности и честности герцогини, о чем писали мы в предыдущих наших письмах… Верим, что, как и повелевает вам долг ваш, примете вы герцогиню Лукрецию в качестве правителя вашего со всеми почестями и будете слушаться ее во всем… как все вместе, так и по отдельности, в соответствии с законом и обычаем города вашего. Верим, что все, чего потребует она от вас, исполните быстро и точно, как если бы это приказали вам мы.