Средства на эту очередную вылазку в неизведанное — скромную по числу участников, но чрезвычайно дорогостоящую — обеспечило золото с побережья Гвинеи. Помог и случай: в 1496 году все евреи, не пожелавшие принять христианство, были изгнаны из Португалии по требованию испанской принцессы Изабеллы, на которой женился Мануэл. Их имущество отошло короне и послужило неожиданным источником доходов.
В середине июля подготовка была завершена. На парусах заалели кресты ордена Христа, все бочки закатили на борт, тяжелые орудия стояли по местам, команда была в сборе. Небольшая флотилия покинула доки и отчалила из местечка Рештелу ниже по течению Тежу. Но прежде Васко да Гама с офицерами побывали в замке Монтемор-у-Нову в 60 милях от Лиссабона, куда король временно переехал из-за жары и где они получили последние директивы и ритуальное благословение. Преклонив колена, да Гама, в шелковой повязке с такими же крестами, как на его парусах, внимал королевским наставлениям. Король поручил разыскать в Индии христианских государей — в городе под названием Каликут — и передать им письма по-арабски и по-португальски, а также установить торговлю пряностями и «восточными сокровищами, которые так расхваливают античные авторы и благодаря которым Венеция, Генуя и Флоренция обрели свое могущество». Второе письмо было адресовано пресвитеру Иоанну. Миссия была равно светская и духовная, дух крестовых походов соседствовал в ней с коммерческими интересами.
Еще во времена Генриха Навигатора местечко Рештелу за городской стеной превратилось в порт, где провожали и встречали мореплавателей, «проливая слезы печали и радости». Покатый песчаный берег Тежу как нельзя лучше подходил для богослужений и прочих эмоциональных ритуалов. Вверху на холме, над широким изгибом Тежу, уходящим на запад, король Генрих (Энрике) возвел часовню Святой Девы Марии, чтобы служить молебны во здравие отбывающих путешественников. Жаркую ночь перед отъездом вся команда числом от 148 до 166 человек провела там в бдении и молитве.
Согласно придворным астрологам, канун воскресенья 8 июля, 1497 года, — праздник Пресвятой Девы Марии — благоприятствовал отплытию. Индийская кампания стартовала. Месяцем ранее Мануэл получил от папы права на земли неверных, которые обнаружат его корабли, если только прочие христианские правители уже таковыми не владеют. На берегу толпились люди, пришедшие проводить своих друзей и родственников. Процессия во главе с да Гамой медленно спустилась из церкви на берег. Моряки были в туниках и в руках держали зажженные свечи. Позади шли священники и монахи ордена Христа, читая молитвы. Люди им вторили. Когда процессия подошла к воде, все смолкли и опустились на колени, дабы помянуть погибших в прежних походах моряков, для которых король Энрике получил у папы буллу, отпускающую им грехи. «При этом все плакали», — замечает Жуан де Баррош.