Турки, когда был собран их флот, высадили на остров инженеров, которые в течение месяца разведывали подходящие места для осады. В конце июля 1522 года подошло подкрепление из главных сил султана, включавших пять армейских корпусов, которые заняли заранее подготовленные позиции под стенами крепости, образуя полумесяц перед пятью основными бастионами рыцарей из Франции и Германии, Оверни, Кастилии и Арагона, Англии, Прованса и Галлии и далее на юг, замыкая крепость в кольцо. На следующий день началась страшная бомбардировка. Она продолжалась в течение месяца в условиях встречного артобстрела, который вскоре рассеял все надежды султана на быстрый захват крепости штурмом.
Это, однако, в сущности, было лишь прелюдией к главной операции по минированию крепости. Она включала рытье саперами невидимых сверху подкопов в каменистой почве, по которым батареи мин можно было бы продвинуть ближе к стенам и затем расставить мины в выбранных точках внутри стен и под ними. Это был подземный подход, редко применявшийся в осадных войнах до этого времени.
Только в начале сентября стало возможным продвинуть необходимые силы вплотную к стенам, чтобы начать вести подкопы. Вскоре большая часть крепостного вала была пронизана почти пятьюдесятью подкопами, идущими в разных направлениях. Однако рыцари заручились содействием итальянского специалиста по минам из венецианской службы по имени Мартинегро, и он также вел подкопы. Вскоре Мартинегро создал свой собственный подземный лабиринт тоннелей, перекрещивавшихся с турецкими. Он имел свою сеть постов подслушивания, оборудованных миноискателями своего собственного изобретения – трубками из пергамента, которые сигнализировали своими отраженными звуками о любом ударе вражеской кирки, и команду родосцев, которых он обучил пользоваться ими. Также Мартинегро устанавливал контрмины и «вентилировал обнаруженные мины путем бурения спиральных отдушин, чтобы гасить силу их взрыва».
Серия атак, дорого обходившихся туркам, достигла наивысшего накала на рассвете 24 сентября, во время решающего общего штурма, объявленного накануне взрывами нескольких вновь установленных мин. Во главе штурма, предпринятого против отдельных бастионов, под прикрытием завесы черного дыма, артиллерийской бомбардировки, шли янычары, водрузившие в нескольких местах свои знамена. Но после шести часов сражения наступавшие были отброшены, потеряв не одну тысячу человек. В последующие два месяца султан не стал больше рисковать новыми генеральными атаками, а ограничил себя операциями по минированию, которые все глубже проникали по городу и сопровождались малоуспешными местными штурмами. Моральный дух турецких войск был низким; к тому же приближалась зима.