Жизнь без старости (Скулачёв, Скулачев) - страница 183

Сокращение длины теломер ниже определенного предела приводит к остановке клеточного деления. Происходит это, однако, не из-за постепенного «съедания» кодирующей области ДНК вследствие недорепликации. Минимальная длина теломер в клетках человеческого организма составляет около 500 пар оснований [7]. Показано также, что длина теломер, начиная с которой дальнейшее укорочение приводит к нестабильности генома, слиянию хромосом и иным аномалиям, составляет примерно 13 теломерных повторов (около 100 пар оснований) [42].

Механизм остановки клеточного деления при достижении определенной, минимальной длины теломер до конца не ясен, и включает много факторов, среди которых важнейшую роль играет «страж генома» — белок p53, а также белки p21, p16INK4A и pRb (рис. П-5.1) [306]. Все они являются ключевыми регуляторами клеточного ответа на разные виды стресса (в том числе на повреждение ДНК) и в защите от трансформации клетки в раковую.

Рис. II-5.1. Гипотетическая схема механизма остановки клеточного деления в ответ на укорочение теломер (адаптировано из M. Shawi, C. Autexier [306]).

Ограничение клеточного деления, не допускающее бесконтрольную пролиферацию и рак, является, по-видимому, одной из основных функций сокращения теломер в соматических клетках in vivo [7]. На это указывает экспрессия теломеразы и присутствие теломеразной активности в клетках более чем 90 % раковых опухолей (см. также обзор [307]). Эксперименты на мышах выявили, что потеря теломеразной активности (при условии нормального уровня активности белка p53) повышала устойчивость животных к раковым заболеваниям [216]. Существенно, что вероятность возникновения рака в пересчете на одну

клетку у мышей и крыс (экспрессирующих теломеразу в соматических клетках) на порядки выше, чем у человека.

Вскоре после открытия предела Хейфлика появились теории «клеточного старения», объяснявшие феномен падения жизненных функций организма с возрастом снижением репликативного потенциала его клеток. Исследования теломер и теломеразы дали объяснение феномену предела Хейфлика, что вызвало рост интереса к этому ферменту со стороны медиков и геронтологов. Было выяснено, что у человека дефект даже в одном из аллелей генов теломеразы приводит к патологиям, из которых наиболее распространен врожденный дискератоз. Причиной этого вероятно является жесткая регуляция экспрессии теломеразы (как ее белкового, так и РНК-компонента) [7].

Кроме того, была выявлена корреляция между чрезмерно укороченными теломерами и частотой ряда возраст-зависимых заболеваний [7]. Одной из наиболее ярких работ по роли теломеразы в процессе старения стали эксперименты, в которых с помощью суперэкспрессии теломеразы была увеличена продолжительность жизни мышей, при условии одновременного усиления антираковой защиты [357]. Следует отметить, что наличие компромисса между защитой от рака и замедлением старения есть не только в случае теломеразы. Другим известным примером является белок p53, который с одной стороны является ключевым звеном антираковой защиты, а с другой — ускоряет старение [365].