б) Был нокаутирован ген белка p66shc, комплексующегося с митохондриальным цитохромом с и, по-видимому, разрешающего этому цитохрому переносить электрон прямо на О>2, образуя О>2-. Продолжительность жизни мышей выросла на 30 % (работы группы П. Дж. Пеличчи [224,361,236,104])[21].
в) В нашей лаборатории был синтезирован низкомолекулярный антиоксидант, адресованный в митохондрии (SkQ1, см. гл. II.7). Это вещество продлевало жизнь грибов, растений, ракообразных, насекомых, рыб и млекопитающих, а также замедляло развитие большой группы старческих заболеваний и признаков.
4) Увеличение уровня митохондриальных АФК ускоряет старение. В рамках нашего проекта по борьбе со старением (гл. II.7) один из его участников, президент Королевской академии наук Швеции Б. Кэннон и её сотрудники провели опыты на «мутаторных» мышах. Как уже отмечалось выше, такие мыши умирают гораздо быстрее со всеми признаками прогерии — преждевременного старения. Эти эффекты резко ослаблялись добавкой митохондриального антиоксиданта SkQ 1 в питьевую воду.
5) Старение сопровождается накоплением ошибок в митохондриальной ДНК [179] и уменьшением количества митохондриального фосфолипида кардиолипина [260,254]. У упомянутых в предыдущем абзаце прогерических мышей особенно много мутаций накапливается в митохондриальном гене цитохрома b [360], участвующем в генерации АФК митохондриями. В норме мутации митохондриальной ДНК возникают примерно на порядок быстрее, чем в ядерной, несмотря на наличие системы выбраковки поврежденных митохондрий (митоптоза), т. е. процесса, который должен способствовать очистке митохондриальной популяции клетки от органелл с поврежденной ДНК [323]. Одним из объяснений этому могло бы быть повреждение ДНК митохондрий за счет её окисления посредством АФК, образующихся во внутренней митохондриальной мембране, к которой эта ДНК прикреплена [323].
Другое «слабое место» митохондрий — кардиолипин. Этот необычный фосфолипид, содержащий не два, а четыре остатка жирных кислот, встречается только во внутренней мембране митохондрий, где он служит одним из наиболее массовых липидов. Большинство (а иногда и все четыре) жирных кислоты в молекуле кардиолипина — полиненасыщенные, т. е. с большим количеством двойных связей (во всех прочих фосфолипидах одна из двух жирных кислот обязательно насыщенная). Ненасыщенность жирных кислот придает кардиолипину необычайную чувствительность к АФК. С цитохромом b дыхательной цепи связан димер кардиолипина. Его восемь жирных кислот образуют что-то вроде колодца, стенки которого содержат 16 двойных связей, если жирные кислоты представлены линолевой кислотой (наиболее частый случай применительно к кардиолипину). Такая структура — идеальный «запал» для «поджига» внутренней мембраны митохондрии: АФК, атаковав подобную структуру, с высокой степенью вероятности запустят