В такой обстановке на Оренбуржье обрушилось новое бедствие — голод. 1920 год был неурожайным. К концу его все острее стал ощущаться недостаток продовольствия. В
1921 году только огромная работа коммунистов позволила, несмотря на голод и недостаток семян, избежать резкого сокращения посевной площади. Пшеницы, например, было посеяно лишь на 19 процентов меньше, чем в 1920 году. Однако небывалая засуха, начавшаяся еще весной, сгубила посевы. Несчастье приняло огромные размеры. К середине зимы 1921/22 года голодало более 80 процентов населения губернии. Вспыхнули эпидемии тифа и холеры. Умирали десятки тысяч людей.
Враги Советской власти воспользовались народным бедствием и всячески старались увеличить его размеры. В степи снова появились кулацкие банды. Распространялись различные провокационные слухи. Кулаки скрывали запасы хлеба. Мешочники и спекулянты мешали наладить доставку хлеба из других районов страны, наживались на голоде масс.
Требовалось величайшее мужество, ясное понимание задач момента, непреклонная вера в правильность революционного пути, в неизбежное торжество идей Великого Октября, чтобы не опустить руки, чтобы не прекратить решительной борьбы с врагами революции, голодом, болезнями, разрухой, чтобы не ослабить мобилизацию масс на эту борьбу. Этими качествами в полной мере обладала оренбургская партийная организация большевиков. Сила ее состояла в верности принципам всепобеждающего учения марксизма-ленинизма.
Партийные, советские, профсоюзные и комсомольские организации Оренбуржья активно боролись с голодом. В Оренбурге были созданы чрезвычайная комиссия по борьбе с эпидемиями, губернская комиссия помощи голодающим. Профсоюзы организовали экспедиции рабочих за хлебом в Ташкент, Семипалатинск и некоторые другие районы страны. Для борьбы с белыми бандами были сформированы специальные кавалерийские отряды. В тревожной обстановке губернский комитет партии вынужден был поставить под ружье большую часть коммунистов. В 1923 году в Оренбурге на казарменном положении в течение двух месяцев находились до 400 коммунистов. Остальные несли патрульную службу по ночам.
Трудящимся Оренбуржья, как и других голодающих губерний, помогала вся страна. Московские и петроградские рабочие делились с ними своим скудным пайком. Рабочим Оренбурга передал тысячи пудов муки и крупы Исполком III Коммунистического Интернационала. Население губернии было освобождено от продналога. Весной 1922 года Советское государство помогло губернии семенами.
В то время в Оренбурге находились представители Американской администрации помощи (АРА). Прикрываясь работой по оказанию помощи голодающим, они в действительности занимались тем, что устанавливали связи с контрреволюционными элементами и организовывали их.