Дарий по-прежнему был убежден, что Александр избегает сражения, что он панически бежит из Азии, а потому появление персов на пути своего отступления Александр должен был воспринять как полностью деморализующий удар. Построение Дария было оборонительным. Он укрепил берег реки частоколом в нескольких пунктах и послал 30 тысяч всадников и 20 тысяч легкой пехоты на другой берег Пинара, чтобы прикрыть свою армию на период развертывания. Дарий сформировал свой центр из 30 тысяч тяжело вооруженных греческих наемников и 60 тысяч персидских солдат, за частоколом на высоком берегу реки они должны были противостоять македонской фаланге. В этот раз Дарий, конечно, имел гораздо больше пехоты (за счет азиатских контингентов), чем его генералы, командовавшие при Гранике. Он разместил свою пехоту крупными отрядами, расставив их в линию почти на всю доступную ширину поля боя. Возможностей для такого построения у него было немного — море ограничивало персидского царя справа, а «непроходимые» холмы слева. В центре, позади своего многонационального пехотного строя на колеснице ехал сам Дарий. Центральная позиция была обычна для персидских царей в сражении. Из центра они могли посылать гонцов с приказами во всех направлениях, к любому подразделению их обычно больших армий. В Иссе контуры предгорий были такими, что строй персидской линии был изогнут вперед, представляя угрозу обхода правому флангу Александра. Центр азиатских пехотных соединений был построен по национально-территориальному принципу (в соответствии с местами их вербовки). Еще раз отметим, что если бы армия Дария состояла из 600 тысяч воинов, как говорят хроники, то такое число солдат просто физически невозможно поместить на ограниченном плацдарме при Иссе.
В наступавшей армии Александра все воины левого фланга находились под командованием Пармениона. Лучники и легко вооруженные агриане правого фланга были посланы, чтобы рассеять обходившие македонский правый фланг отряды противника в предгорьях. Это было сделано относительно просто, пехота Дария была разогнана, рассеявшись по склонам высоких гор, где они не представляли уже никакой угрозы. Однако 300 всадников Александра были выделены из состава армии, чтобы наблюдать за этими беглецами.
Под звуки труб Александр со своими гетайрами пошел в атаку, пересек реку и рассеял персидских лучников. Это была на удивление удачная атака: на правом фланге успех был достигнут в первые минуты. В центре дело обстояло сложнее. Сама по себе переправа оказалась для фаланги делом трудным. Некоторое время ни одна из сторон не могла продвинуться вперед. Потом, вследствие быстрого наступления Александра, на правом фланге образовался опасный разрыв. Его появление можно объяснить решением царя снять с этого участка фессалийскую конницу. Греки на персидской службе не могли упустить такого случая. Построив свои силы клином, они атаковали македонцев с фланга. Завязалась яростная схватка, в которой погибли Птолемей, сын Селевка, и еще около 120 македонцев. Пехота Александра бросилась в опасную контратаку и сумела удержать выступ, образовавшийся на их правом фланге, пока решительные действия Александра не ликвидировали опасность.