Блестящая победа при Иссе имела для македонцев не только важное стратегическое значение, поскольку доступ в другие районы Азии был теперь для них свободен, но, по-видимому, и оказала огромное влияние на дальнейшие планы Александра. Судя по всему, именно тогда он по-настоящему задумался о завоевании всей Персидской державы.
Кровопролитное сражение длилось всего несколько часов. Арриан, несмотря на подробное описание удара наемников в правый фланг фаланги, не дает точных данных о количестве македонских потерь. Другие авторы во многих вопросах соглашаются с описаниями Арриана в плане числа убитых персов, но сильно разнятся, называя потери Александра. Похоже, что победоносная армия потеряла убитыми всего несколько сотен воинов.
После того, как не стало Мемнона, командование персидскими войсками перешло к знатным персам: Фарнабазу и его зятю Аутофрадату. Последний продолжал кампанию на Эгейском море, а Фарнабаз с большим наемным войском отправился в Ликию, чтобы заставить Александра вернуться на побережье. Но эта многообещающая инициатива была пресечена самим Дарием, который не хуже Александра понимал, что стратегия Мемнона без него самого имеет мало шансов на успех. Персидский царь собрал тайный совет, чтобы решить вопрос — стоит ли вторгаться в Европу или лучше нанести прямой удар по македонскому войску?
Советники-персы склонялись к тому, что сам Дарий должен был вынудить Александра принять бой, но против этого в довольно грубой форме выступил афинский наемник Харидем. Он обоснованно считал, что со стороны Дария было бы безумием делать ставкой в этой игре свой трон, что царю лучше оставаться в Сузах, а с Александром пусть воюет профессиональный полководец. Харидем имел в виду самого себя, это вызвало резкое недовольство других советников. Они объявили, что афинянин добивается этого, чтобы легче было предать их македонцам. Харидема как профессионала наемника такие обвинения особенно задели. Совет перешел в свару. Некоторые замечания насчет персидских трусости и невежества так разгневали Дария, что он приказал тут же казнить Харидема. Когда грека уводили, он крикнул, что Дарий за эту казнь заплатит троном и царством. Когда гнев царя остыл, Дарий очень сожалел, что казнил лучшего из своих военачальников, понимая, что подходящей замены ему не найти.
Тем временем в Греции царь Спарты Агис, никогда не признававший македонского правления, уже прощупывал варианты выступления против Александра и вел тайные переговоры о том, как персы смогут поддержать его. Он приплыл на одной триреме на встречу с Фарнабазом на остров Сифнос (Siphnos) в Кикладах, договариваясь о помощи персов флотом и деньгами для начала войны против Антипатра, наместника Александра в Греции.