Молекулярно-генетические исследования Ig-генов начались в середине 1960-х гг. К этому моменту было известно, что и тяжелые (Н), и легкие (L) цепи антитела выполняют двойственную функцию (рис. 3.2). Они состоят из вариабельной аминокислотной последовательности, или V-домена (служит для связывания антигена), и константной, или С -домена (служит, например, для запуска лизиса клетки-мишени или фагоцитоза). Гены антител отличаются от всех остальных генов, локализованных и картированных генетиками в определенных местах хромосом (называемых локусами). Гены, кодирующие V-и С-домены, отделены друг от друга огромным участком последовательности ДНК. Например, V- и С-домены тяжелых цепей мыши находятся в хромосоме 12, около концевого участка длинного плеча хромосомы. Генетическое картирование и последующее изучение последовательности нуклеотидов ясно показали, что V-участок отстоит от С-участка по крайней мере на 300 000 п. н. (300 тыс. п. н.) оснований! Почему?
Даже в середине 1970-х гг., когда стала известна экзоно-ин-тронная структура генов, такое большое расстояние казалось необычным. Однако десятью годами раньше Драйер (Dreyer) и Беннет (Bennet) предположили, что единый участок ДНК, кодирующий Н- или L-цепь, образуется в результате перемещения (транслокации) V-участка к С-участку. То есть, для объяснения удивительного свойства Ig-генов было предсказано существование особого типа редактирования, или сплайсинга ДНК-последовательностей. Далее, эти авторы допускали, что данный процесс происходит при созревании лимфоцита. Драй-ер и Беннет предположили, что часть Ig-локуса (или места локализации в хромосоме последовательности ДНК, кодирующей Ig-гены) содержит в зародышевой линии большое число (сотни) V-генов. В каждой отдельной В-клетке один из этих генов передвигается и становится рядом с одним из нескольких возможных С-генов. Случайное перемещение только одного V-ге-на из большого числа возможных приводит к тому, что клетка производит антитела только одной специфичности. После такой случайной перестройки генов Н- и L-цепей клетка из большого числа возможных комбинаций Н + L белковых цепей создает один полный белок. Затем клетка экспрессирует это антитело на поверхности, и ее судьба решается окончательно: если она окажется «против своих», она будет уничтожена. Если она выжила, она станет потенциальным участником иммунного ответа на чужие антигены.
Это теоретически привлекательное, хотя и достаточно смелое предсказание перестройки ДНК, было доказано лишь десять лет спустя Сусуми Тонегава, который описал организацию и перестройку генов Ig-локуса у мыши[3]. Оказалось, что перестройка ДНК много сложнее, чем предполагалось. Этот процесс изображен на рис. 4.5; он имеет место и у мыши, и у человека. У других позвоночных может быть несколько иная, но в принципе сходная организация кодирующих элементов Ig-локуса.