Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция (Стил, Линдли) - страница 72
Рис. 5.3. График Ву-Кэбота.
График Ву—Кэбота показывает, что гипервариабельные участки вариабельной области Н- и L-цепей антител совпадают с антигенсвязываю-щими центрами, названными участками, определяющими комплементарность
В большом наборе антител человека разной специфичности относительную вариабельность рассчитывают для каждой из 100 позиций аминокислот вариабельной области тяжелых и легких цепей. Этот график показывает, что вариабельность не одинакова — выявляются три участка гипервариабельности (HV), между ними расположены участки с меньшей вариабельностью, названные каркасными сегментами (FR). Известно, что HV-участки совпадают с теми районами белковой цепи, которые вступают в непосредственный контакт с эпитопами антигена. Эти участки называются участками, определяющими комплементарность, или CDR. Нумерация начинается с левого конца молекулы (рис. 3.2), так что CDR3 расположен рядом с константной областью. Высоко неслучайная картина вариабельности, продемонстрированная By и Кэботом, свидетельствует о том, что вариабельные последовательности подвергаются положительному дарвиновскому отбору связыванием антигеном на уровне HL-гетеродимеров. Семейство V-генов всех позвоночных дает картину вариабельности Ву—Кэбота. См. табл. 3.1 и 5.1. (По J. Kuby.Immunology,3rd edition. W. Н. Freeman & Co., 1997. Перепечатано с разрешения издателя. Основано на Е. A. Kabat et al. 1977.Sequence of Immunoglobulin Chains,US Department of Health Education and Welfare.)
Рис. 5.4. Соматическое мутирование и отбор мутантных клеток в центре размножения.
После отбора антигеном циркулирующей В-клетки активированная клетка будет или активнее секретировать антитело, или станет клеткой-основателем в центре размножения, где происходит мутирование V(D)J-reHOB вариабельной области. Антитела, образованные в начале ответа, формируют комплексы антиген — антитело, которые связываются с поверхностью фолликулярных дендритных клеток (ФДК). Эти анти-генпрезентирующие клетки образуют в центре размножения широкую мембранную сеть. После фазы быстрой пролиферации клеток (В-центробластов) меньшие по размеру неделящиеся В-центроциты проверяют свое мутантное антитело на связывание с антигеном, проявляющимся на ФДК. Если мутантное антитело не функционально или имеет низкую аффинность, клетка погибнет вследствие программированной гибели (апоптоза). Если у мутанта более высокая аффинность, чем у антитела, связанного с антигеном на поверхности ФДК, он вытесняет это антитело и связывает антиген. Это дает сигнал В-клетке, защищающий ее от гибели. Отобранная мутантная В-клетка покидает центр размножения и становится или плазматической клеткой (образующей и секретирующей антитела высокой аффинности), или долгоживущей клеткой памяти. Соматические мутанты данной У(0)и-последовательности аминокислот, проанализированные как на рис. 5.3, дают структуру By—Кэбота, свидетельствующую о том, что вариабельные области антител отбираются связыванием антигеном. (Перепечатано из Steele E. J. et al. Immuno-logical Reviews, vol. 135: 5-49,1993 с разрешения издателя Munksgaard International Publishers, Copenhagen.)