Вдохновленный открытиями Бойля, русский ученый М. Ломоносов (1711–1765) развил и обосновал учение о материальных атомах и корпускулах, приписав атомам не только неделимость, но и способность к движению и взаимодействию. «Частицы должны различаться массою, фигурою, движением, силою инерции и расположением», — писал ученый. Корпускулы однородных тел, по Ломоносову, «состоят из одинакового числа одних и тех же элементов, соединенных одинаковым образом… Корпускулы разнородны, когда элементы их различны или соединены различным образом либо в различном числе».
Последователь Ломоносова, английский ученый Д. Дальтон (1766–1844), рассматривал атом как мельчайшую частицу элемента, отличную от атомов других элементов прежде всего массой. Химическое соединение, согласно его учению, представляет собой совокупность сложных, составных «атомов», содержащих определенное, характерное лишь для данного вещества количество атомов каждого элемента. Дальтон даже составил первую таблицу атомных масс, но она оказалась неточной в силу того, что представления ученого о составе молекул опирались на произвольные, упрощенные допущения (так, для воды он принял формулу ОН).
В 1808 г. француз Ж. Л. Гей-Люссак сформулировал закон объемных отношений, согласно которому реагирующие газы соединяются таким образом, что соотношение между их объемами, а также объемом продукта реакции выражается простыми целыми числами (при условии, что температура и давление остаются постоянными). Например, 2 объема водорода соединяются с 1 объемом кислорода, давая 2 объема водяного пара; 3 объема водорода и 1 объем азота образуют 2 объема аммиака и т. д. Сейчас мы записали бы уравнения реакций просто: 2Н + О = 2НО; 3Н + N = 2NH. Но в те времена не было ни четкого разграничения понятий атома и молекулы, ни обозначений химических элементов и формул их соединений.
Гей-Люссак ничего не сказал о том, в виде каких частиц газы участвуют в реакциях. Тогда считалось, что все газы состоят из атомов, а поскольку размеры атомов у тех или иных элементов неодинаковы, то в равных объемах различных газов может «поместиться» разное число атомов. Такой взгляд противоречил экспериментальным наблюдениям.
Проблему удалось решить итальянскому химику Амедео Авогадро (1776–1856). Тщательно проанализировав результаты экспериментов Гей-Люссака и других ученых, он высказал гениальную идею: «Имеются очень простые отношения между объемами газообразных веществ и числом простых и сложных молекул, образующих эти вещества. Первая гипотеза, которая возникает в связи с этим, состоит в предположении, что число составных молекул любого газа всегда одно и то же в одном и том же объеме». Простыми молекулами ученый называл атомы, из которых, по его мнению, построены сложные, составные молекулы газообразных веществ.