Уже всего через два месяца после начала своего самостоятельного правления Тутмос III выступил в свой первый поход на север (Helck, 1962, 121). Поводом к походу послужил какой-то мятеж в Палестине, которую, видимо, фараон считал подчиненной страной. На этом, однако, Тутмос не остановился и двинулся дальше. Возможно, он хотел повторить поход своего деда и дойти до Евфрата. Но легкой прогулки не получилось. Палестинские и сирийские цари, как было сказано выше, создали довольно сильную коалицию, в состав которой вошло и Митанни. Но первым своим врагом фараон называет Кадеш, который, вероятно, и был инициатором и фактическим главой этой коалиции, а ее осью — союз между Кадешем и Мегиддо. Войска Кадеша вошли в этот город для совместной его обороны. Именно против Мегиддо после подчинения значительной части Палестины, включая побережье, и двинулась армия фараона. Под Мегиддо разыгралось жестокое сражение, в котором египтяне одержали победу. Правда, взять с наскоку город не удалось, и началась его семимесячная осада, во время которой отдельные части египетской армии подчиняли другие территории. Наконец, город был вынужден капитулировать. Египтяне взяли здесь огромную добычу, что само по себе говорит о процветании Мегиддо (Kempinski, 1989. 12, 197). Это стало переломным моментом во всей кампании. Теперь многие враждебные царьки предпочли отпасть от союза и униженно заявить о своем полном подчинении фараону. Антиегипетская коалиция распалась (ANET, р. 234–238). Но Кадеш так и остался и враждебным, и пока недосягаемым городом. Под властью Египта оказалась теперь Палестина, побережье до Библа включительно и Южная Сирия с Дамаском (Helck, 1962, 138). Услышав о победах Египта, союз с ним поспешил заключить Ашшур, которому все сильнее угрожало Митанни, надеясь, видимо, с помощью фараона отразить эту угрозу (Helck, 1962, 139).
После этого Тутмос III совершил, как будто, еще три похода в Палестину, но их целью был лишь собор дани и, может быть, напоминание подчиненным царькам о своем могуществе. Однако сохранить свою власть в этом регионе без подчинения Кадеша и нанесения как можно большего урона Митанни было невозможно. И Тутмос отправился в свой пятый поход. Понимая, что враг еще довольно силен, фараон действовал, по-видимому, по тщательно составленному плану. Поэтому он не сразу обрушился на главных своих противников. В ходе нескольких кампаний Тутмос подчинил себе средиземноморское побережье, фактически отрезав врагов от моря, а затем уже двинулся в Северную Сирию. Он достиг большой излучины Евфрата, где и нанес поражение митаннийцам. На берегу рядом с победной стелой Тутмоса I Тутмос III воздвиг собственную. Но этим он не ограничился. Его армия перешла Евфрат и захватила несколько городов к востоку от него. По приказу фараона в Библе были построены суда, которые на колесницах были перевезены к Евфрату и на которых фараон поплыл по этой реке. Как бы в знак своего господства он устроил здесь грандиозную охоту на слонов и львов, которые там еще в то время водились. На обратном пути его армия навела страх на кочевников пустыни уже недалеко от самого Египта. Покорить их не было никакой возможности, но этой своей акцией Тутмос устранил возможность нового их прорыва непосредственно в долину Нила. Наконец, в ходе своей последней кампании, т. е. через 20 лет после первого похода, был окончательно подчинен Кадеш (ANET, р. 238–245).