Во времена, когда фараоны возобновили активные действия в Азии и пытались восстановить свое реальное господство, некоторые сирийские царьки, видимо, используя противоречия между двумя великими державами, поднимали восстания против хеттских царей, но хетты эти восстания неизменно подавляли, так что хеттское господство на большей части Сирии осталось непоколебленным. Хеттские цари заключали вассальные договоры с каждым отдельным правителем подчиненного государства, гарантируя царствование ему и его потомкам при условии сохранения верности великому царю Хатти, принесения дани и оказания по требованию царя военной помощи. Сопротивление завоеванию или мятеж против царя приводил к смещению местного правителя и замене его другим, который мог принадлежать, однако, к той же династии. В Кархемыше и Халебе Суппилулиумас посадил на трон своих сыновей. Особо значительную роль в период хеттского господства в Сирии играл Кархемыш, ставший центром хеттских владений в Сирии (McMahon, 1989, 69).
Пияссилис, первый хеттский царь Кархемыша, был, вероятно, гораздо более энергичным и способным, чем его брат, посаженный на трон Халеба, и уже при Суппилулиумасе активно участвовал в войнах отца, особенно в Верхней Месопотамии, и в управлении подчиненными территориями. Под его контролем оказалось и ослабленное царство Митанни, ставшее по существу буферным государством между Хатти и Ассирией. Часть месопотамских территорий была присоединена к Кархемышу. Территория этого царства распространилась на юг вдоль берегов Евфрата, заняв всю большую излучину этой реки. Позже под власть кархемышского царя перешли Мукиш, а после отделения от Угарита территорий к югу и юго-востоку от него эти территории тоже были переданы под контроль царя Кархемыша. Это царство стало самым сильным и, по-видимому, самым крупным в Сирии. Положение его царя было окончательно легализовано Тугхалиясом III (или IV), признавшим кархемышского царя Инитешуба почти равным себе и официально передав ему контроль над Сирией. Такие сирийские царства, как Угарит и Амурру, признали царя Кархемыша наравне с великим царем Хатти высшей инстанцией во всех делах, включая как внутренние, так и межгосударственные споры (Klengel, 1965, 64, 83–84). Правда, в результате временного усиления Ассирии при царях Салманасаре I и Тукульти-Нинурте I в XIII в. до н. э. Кархемыш потерял свои заевфратские владения, а ассирийцы даже перешли Евфрат и вторглись в собственно Сирию, нанеся поражение хеттам. Однако этот поход реальных результатов не дал, и граница по Евфрату была восстановлена. В Сирии господство хеттского царя и его представителя (фактически соправителя), сидящего в Кархемыше, сохранилось полностью. Важнейшим экономическим центром области, подчинявшейся Кархемышу, был, однако, не сам этот город, а сравнительно близкий Эмар, который именно под хеттской властью достиг своего наивысшего процветания (Margueron, 1995, 127–128, 134).