Вторая беременность кронпринцессы не обошлась без несчастного случая. Однажды, всходя на лестницу, она упала и ушибла себе левую сторону, после чего чувствовала постоянную боль, особенно в левом боку, несмотря на меры, принятые врачами. 12 октября она благополучно разрешилась от бремени сыном, который в честь деда был назван Петром. Дед вместе с своей любимой Натальей был его восприемником от купели. Первые дни родительница чувствовала себя недурно и сама начала кормить новорожденного. Но затем состояние ее ухудшилось, а на девятый день было уже так плохо, что созвали консилиум, на который царь прислал своих лейб-медиков Арескина, Блументроста, Поликала и других вместе с князем Меншиковым. Сам он был тогда очень нездоров и не выходил из комнаты. Екатерина также не могла прибыть, ибо сама ожидала разрешения от бремени. Консилиум нашел родительницу в безнадежном положении. Следующим утром 21 октября Шарлотта, сознавая это положение, призвала свое доверенное лицо — барона Левенвольда — и сделала последние распоряжения. Главное ее желание состояло в том, чтобы воспитание ее детей было поручено ее другу, принцессе Ост-Фрисландской, если на сие будет соизволение государя, в противном случае просила Левенвольда лично отвезти принцессу на родину. В заключение просила передать их величествам свою благодарность за все их благодеяния. В тот же день Петр по просьбе умирающей посетил ее, несмотря на свое нездоровье; она была еще настолько в памяти, что поручала его отеческому попечению своих детей и его милостивому вниманию — своих служащих. Ночью на 22 октября 1715 года она скончалась. По словам австрийского резидента (Плейера), Алексей не отходил от постели умирающей, а когда она скончалась, несколько раз падал в обморок. Потом взял на руки обоих детей и унес их в свою комнату.
В шестой день по кончине совершились торжественные похороны в Петропавловском соборе. Царь вместе с царевичем между рядами гвардии шел за гробом, который под балдахином несли офицеры. В процессии участвовали царевна Наталья Алексеевна, царица Прасковья Федоровна (вдова Иоанна V) со своею свитою и принцесса Ост-Фрисландская.
Так печально окончилось четырехлетнее супружество двух существ, совершенно не созданных друг для друга, но связанных неразрывными узами и династическим расчетом русского царя-реформатора. Помимо сих расчетов он надеялся, что немецкая принцесса окажет культурное влияние на его сына, смягчит его грубые привычки и облагородит его строптивый нрав. Тщетная надежда. Да едва ли благовоспитанная, но сентиментальная и слишком чуждая по своим национальным интересам, религии и мировоззрению немка могла оказать заметное и благотворное влияние на своего русского супруга вообще, а тем менее в случайные месяцы, когда они жили вместе, ибо сам отец сумел так распорядиться своим сыном, что последний из четырех лет супружества не более половины сего времени провел подле жены.