Карл XII планировал пройти по южной России к Воронежу, где находились крупные склады продовольствия и амуниции. Восстание гарантировало ему легкую прогулку. Но Петр перекрыт ему путь под Полтавой. Шведы окружили крепость, но русский гарнизон в течение трех месяцев отбивал все атаки. В середине июня основные русские силы подошли к городу, чтобы вызволить осажденных из блокады, а 27 июня состоялось большое сражение, вошедшее в историю как Полтавская битва. После ожесточенного двухчасового боя шведы дрогнули и отступили. Карлу XII удалось бежать в Турцию. Там его хорошо приняли, и он немедленно приступил к переговорам, с тем чтобы втянуть Османскую империю в войну с Россией.
Турки, недовольные условиями Константинопольского мира, в конце 1710 года объявили России войну. Петр устремился к Дунаю, но поход этот кончился неудачей, поскольку молдавские князья не оказали обещанной поддержки. 40-тысячная армия Петра попала под Яссами в окружение. Петр принужден был сдаться на условиях турок — а именно, отдать Азов. В обмен ему позволили вывести войска в Россию.
Война на этом не закончилась.
Прутская кампания сказалась на здоровье Петра. Осенью 1711 года он отправился в Карлсбад, на воды, но ненадолго. Одной из целей этой поездки стало бракосочетание царевича Алексея с принцессой Бланкенбургской, которое состоялось 14 октября 1711 года в Торгау. Брак этот не был счастливым — принцесса не любила Алексея и умерла от родов в конце октября 1715 года. Сын ее выжил и впоследствии правил под именем Петра II. Смерть жены повергла царевича Алексея в горе и, по-видимому, привела к открытому конфликту между отцом и сыном, на протяжении пяти лет определявшему политическую ситуацию в России.
Оппозиция возлагала большие надежды на царевича Алексея. Царевич питал к отцу глубокую личную неприязнь и тяготился всем, что тот делал. Пьяным проговаривался: приближенные Петра будут сидеть на кольях. Он ненавидел Петербург (в 1712 году Петр официально перевел столицу в новый город на Неве, обязав высшую знать переехать туда). Алексей был убежден, что за него — простой народ, духовенство и знатные вельможи и что недалек тот час, когда он станет во главе государства, отринув ересь и вернувшись к добрым старым обычаям. Однако он страшно боялся отца и не способен был на открытое выступление. Алексея вполне устраивало, что Петр перестал поручать ему государственные дела и вообще интересоваться его жизнью.
Петр же более всего хотел, чтобы дело его продолжилось. А раз родной его сын этого не хочет, значит, надо назначить нового наследника. Им мог стать сын Петра от Марты-Елены Скавронской (в православии — Екатерины), с которой царь обвенчался в марте 1712 года.