После приезда в США в течение примерно семи лет она занималась разработкой собственной теории. Многие ее формулировки отражали социальные и культурные течения 30-40-х годов в Соединенных Штатах, царивший в стране либерально-демократический дух. Она категорически протестовала против принципиального фрейдовского пессимизма и постоянно подчеркивала присущий человеку потенциал развития и роста. Мишенью ее критики явился также и фрейдовский биологический детерминизм, поскольку она усматривала в нем недооценку социально обусловленных аспектов неврозов. Хорни приобрела многочисленных сторонников в рядах социальных работников, психологов и психиатров. Ее книги, написанные легким языком и понятные даже неспециалистам, были необычайно популярны – возможно, также и потому, что воспринимались как альтернатива пессимистическим воззрениям Фрейда на человека и его терапевтическому скептицизму.
С другой стороны, именно за свои взгляды и отступничество от ортодоксального психоанализа Хорни подверглась нападкам со стороны своих американских коллег и в 1941 году была исключена из Американской психоаналитической ассоциации. После этого Хорни создала альтернативную Ассоциацию развития психоанализа, в которой она активно работала все последние годы жизни. Умерла Карен Хорни в Нью-Йорке 4 декабря 1952 года.
Идеи Карен Хорни прошли в своем становлении несколько этапов, каждый из которых внес существенный вклад в развитие аналитической теории. Если ранние ее научные труды позволяют говорить о ней как основателе, наряду с Хелен Дойч, науки о женской психологии, то в последующих работах она предстает как яркий представитель культуралистского направления в психоанализе и автор одной из наиболее разработанных концепций невротического конфликта и психологических защит.
В 20-х – начале 30-х годов, еще преподавая ортодоксальную теорию в Берлинском психоаналитическом институте, Хорни начала расходиться с Фрейдом по ряду принципиальных вопросов в воззрениях на психологию женщины и попыталась изменить психоаналитическую теорию изнутри, подвергнув критике идею Фрейда о психологических последствиях анатомического различия между полами. Уже в первых своих статьях Хорни стремилась показать, что женщина обладает лишь ей присущими биологической конституцией и особенностями развития, которые нельзя рассматривать с мужских позиций как некую неполноценность. Она пыталась обосновать исключительно женские психологические проблемы как результат подчиненного положения женщины в современном «маскулинном» обществе, продуктом которого является и чисто мужское представление о женщине в психоанализе: «Психоанализ – творение мужского гения, и почти все, кто развивал его идеи, тоже были мужчинами. Вполне естественно и закономерно, что им гораздо легче было изучать мужскую психологию и что развитие мужчин им было более понятно, чем развитие женщин». Исходя из этого она задает неожиданный вопрос: почему же мужчина стремится видеть женщину именно в таком свете, – и приходит к выводу, что из-за относительно малой роли мужчины в прокреации он испытывает бессознательную зависть к женщине и отсюда желание обесценить женщину, причем эта зависть, если судить по интенсивности дискредитирующей тенденции, у мужчины гораздо сильнее женской «зависти к пенису».