В 1937 году выходит книга «Невротическая личность нашего времени», знаменовавшая переход к резкой оппозиции по отношению к фрейдовским теориям. В «Новых путях в психоанализе» (1939) она еще больше дистанцировалась от Фрейда, отвергнув его тезис, что возникновение неврозов зависит от инстинктивных и генетических компонентов, и выступив с критикой фрейдовской теории либидо, концепций тревоги и нарциссизма. В 1942 году Хорни публикует «Самоанализ» как платформу для своих теоретических взглядов. Эта книга явилась первым руководством по самоанализу, которое должно было помочь людям самим преодолевать собственные проблемы. Двумя последними своими работами «Наши внутренние конфликты» (1945) и «Невроз и личностный рост» (1950) Карен Хорни уже настолько отдалилась от основных фрейдовских концепций, что о каком-либо сопоставлении их теорий теперь не могло быть и речи.
В своих работах Хорни отвергает фрейдовскую идею биологического детерминизма и отстаивает онтологическую позицию «здесь и теперь». Если Фрейда занимало прежде всего развитие невроза, то Хорни – его структура. Для нее определяющие психологическую ситуацию человека силы лежат в его нынешнем бытии, то есть в личных и социальных обстоятельствах в данное время. Невротические тенденции индивида являются, соответственно, не результатом врожденных физиологических и биологических условий, а следствием важных интерперсональных событий. Хорни здесь интересовал прежде всего вопрос, как эти тенденции осуществляются здесь и теперь, каким функциям они служат и каким образом поддерживаются. Хотя и она придавала конституциональным и наследственным компонентам определенное значение, но по сути отстаивала идею доминирования приобретенного поведения по сравнению с врожденным. Она была твердо убеждена, что человек, покуда он жив, способен к изменениям и что воспитание для развития индивида является гораздо более важным, чем его природная предрасположенность. В этом ее подход разительным образом отличался от классического психоанализа и не мог не вызвать критики со стороны ортодоксальных аналитиков.
Еще одним пунктом расхождения между Хорни и Фрейдом явилось представление о внутреннем ядре личности. В «Недомогании культуры» Фрейд пессимистически утверждал, что внутреннее ядро человека представляет собой деструктивную силу, покрытую лишь тонким слоем цивилизации. Хорни выступает против этой фаталистической позиции, будучи убежденной в том, что все люди содержат в себе конструктивное ядро, которое стремится к самореализации. Теоретические построения Карен Хорни основаны на глубокой вере в то, что заложенный в человеке потенциал, несмотря на подавление со стороны семьи, общества и культуры, способен к освобождению.