В 1532 г. Кальвин получил в Орлеане докторскую степень и тогда же открыто перешел к протестантизму. Он продолжил критику католической церкви, которая велась со времен Яна Гуса: осуждал систему индульгенций, пышную обрядовость, претензии на посредничество между Богом и людьми. По мнению Кальвина, человек должен общаться с Господом непосредственно. Обратись с молитвой и искренней верой – и тебя услышат.
Во Франции начала 30-х гг. XVI века сделаться протестантом еще не было опасно. Родная сестра короля Маргарита Наваррская, страстная поклонница культуры Возрождения, относительно широко мыслила и покровительствовала мыслителям, выдвигавшим смелые религиозные идеи.
Кальвин стал заметен, когда написал текст речи для нового ректора Сорбонны, своего друга Николя Копа. В ней содержалась критика университетских теологов. После того как Копа выступил с этой речью, ему пришлось немедленно спасаться бегством от инквизиции. Друзья предупредили Кальвина, что за ним тоже придут. Так и произошло. Но пока представители инквизиции рылись в его бумагах, он бежал из дома через окно. Так началась новая полоса его жизни – долгие и тяжелые странствия.
Сначала он отправился на юг Франции, где жил под чужим именем. Возвращение в Париж стало невозможно: с 1535 г. там начались преследования протестантов. Был сожжен друг Кальвина Этьен Делафорж, в чьей лавке он проповедовал. Маргарита Наваррская постепенно перестала им покровительствовать. В 1546 г. был обвинен в богохульстве и казнен один из ее ближайших друзей Этьен Доле, талантливый человек, издатель книг Франсуа Рабле. «Гаргантюа и Пантагрюэля» он печатал без смягчающих поправок, которые внес сам автор, боясь инквизиции. Тучи сгущались и над другими членами кружка Маргариты Наваррской.
Понимая, что во Франции оставаться нельзя, Кальвин уехал в Швейцарский союз. Кантоны враждовали между собой, особенно Берн и Женева, но у них был общий враг: швейцарцы не желали покоряться герцогам Савойским. Женева даже изгнала католического епископа. В этом бурлящем кусочке Европы, где никогда не было сильной центральной власти, можно было сохранять некоторую личную независимость.
В швейцарском Базеле Кальвин написал и издал в 1536 г. свое главное произведение – «Наставление в христианской вере». Многое из того, что он проповедовал, отвечало устремлениям зарождавшейся в Европе буржуазии. Кальвин утверждал, что человек должен быть трудолюбив и экономен, жить в строгости – и обязательно процветать. Материальное благополучие – это очень хорошо, потому что оно доказывает: Бог избрал тебя для спасения.